吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效和毒副作用觀察

隋東江 王蓉美 李偉生 趙海霞 李海燕

肺癌是1種高發病率以及高死亡率的惡性腫瘤疾病，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)大約占肺癌的80%。而其中60%的患者在就診時肺癌就已經是晚期，臨床上主要的治療手段是采用以化療為主的綜合療法進行治療[1-2]。吉非替尼為表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，為首個獲準上市的用于治療晚期非小細胞肺癌的分子靶向藥物。本研究回顧性分析采用口服吉非替尼進行治療的晚期非小細胞肺癌患者臨床資料，觀察吉非替尼對晚期非小細胞肺癌的療效和毒副作用，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年5月至2013年1月在我院化療失敗的68例采用口服吉非替尼進行治療的晚期非小細胞肺癌患者，其中男性35例，女性33例，年齡32～85歲，平均年齡(53.5±6.1)歲；其中25例患者吸煙，均為男性，其他患者不吸煙；病理類型：腺癌38例(55.89%)，鱗癌30例(44.12%)。入選標準：①經組織病理學或細胞學確診為晚期非小細胞肺癌的患者；②所有患者均是不能耐受化療或化療失敗的患者；③在治療前無肝腎功能以及血常規的異常；④肺內存在至少一個可測量的病灶。⑤預計生存期超過3個月。

1.2 治療方法

68例患者在治療開始前的3周內進行相應的體格檢查以及實驗室檢查(尿液分析、血液分析、肝腎功能)，胸腹部CT和心電圖檢查，當做基線值。所有患者口服吉非替尼片(阿斯利康公司生產，250 mg/片)，每天在大約相同的時間點口服吉非替尼1片，1次/天，28天為1個周期，直到患者出現不能耐受的藥物毒性，在疾病進展或者發生死亡時停藥。治療1個周期或3個周期進行療效評價，以后的每3個周期進行1次療效評價，同時記錄患者的不良反應。

1.3 評價標準

在治療前后對肺部影像學的改變情況進行相關的復查，對于至少完成2個周期以上的患者進行腫瘤病灶的測量和評估，同時進行CR或者RR的確認，療效評價具體標準按照WHO的實體瘤客觀療效評價標準進行評價，分為4個等級，部分緩解(PR)、完全緩解(CR)、進展(PD)以及穩定(SD)，其中CR+PR為有效。在治療的每周對患者的血常規和肝腎功能以及電解質和心電圖等進行復查。并且詳細記錄和分析在治療過程中產生的不良反應情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 18.0統計學軟件進行統計分析，其中計數資料采用百分比表示，并用χ2檢驗，若P<0.05則為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

CR 3例，PR 21例，SD 27 例，PD 17 例。治療有效24例(35.29%)，疾病控制51例(75.00%)。女性患者的療效明顯優于男性患者，腺癌患者療效明顯優于鱗癌患者，差異均有統計學意義，P<0.05；而療效與是否采取化療和有無吸煙史無關，P>0.05，見表1。

表1 68例患者的治療療效情況(例，%)

2.2 不良反應

經過口服吉非替尼片治療后，患者的主要不良反應：皮疹40例(58.82%)、腹瀉23例(33.82%)、惡心18例(26.47%)、皮膚干燥11例(16.18%)，癥狀均不嚴重，經過相應的對癥處理，患者均可耐受。

3 討論

全身化療是目前治療晚期NSCLC的主要手段之一，而其中的奈達鉑則作為新型的鉑類抗腫瘤藥物應用于臨床。有研究已經表明使用奈達鉑化療對晚期的NSCLC有一定的臨床療效。長春瑞濱是一種抑制細胞有絲分裂進而影響細胞周期的特性藥物，與奈達鉑聯合用藥治療NSCLC，其總有效率可以達到33%[3-5]，但是如果二線治療失敗后，則沒有更有效的理想的三線藥物治療方案。有研究表明，通過阻斷EGFR可以使腫瘤細胞的生長受到一定的抑制，中性成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子以及TGF-A的減少，可以抑制組織血管的生成[6-9]。EGFR 酪氨酸激酶能夠被相關藥物選擇性從胞膜內的抑制或者被單克隆抗體自細胞外配體的結合點的競爭性阻斷作用[10-11]，所以啟動EGFR信號的傳導是惡性腫瘤發生的一個關鍵點。激活的EGFR能夠導致相應的細胞增殖以及大量血管的生成，研究表明，50%～80%的NSCLC患者體內存在EGFR的表達或者過度表達，因此如何有效地阻斷EGFR信號的傳導，是靶向治療的一個關鍵步驟。已有研究發現，吉非替尼是一種選擇性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK)，通過和三磷酸腺苷的競爭催化區結合位點的結合，阻斷EGFR-TK信號的傳導，進而起到抑制腫瘤生長的作用[12-13]。吉非替尼為一種可以口服的具有選擇性的表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，EGFR酪氨酸激酶的活性受到抑制，繼而可以阻斷下游信號的傳導，增加了腫瘤細胞凋亡的數量，從而起到了抗腫瘤的有效作用。吉非替尼是在2005年3月首次在我國獲準上市，其主要是可以競爭性和EGFR-TK的催化區M8-ATP位點相結合，抑制了表皮生長因子受體磷酸化作用，達到了抗腫瘤血管生成的作用[14-16]。

有實驗報道顯示，在用藥1周內，患者客觀緩解程度和癥狀的改善程度明顯有一定關系，其中有癥狀改善的患者的中位生存時間明顯比沒有癥狀改善的患者的中位生存時間長[17]。本研究結果顯示治療有效24例(35.29%)，疾病控制51例(75.00%)。其中的女性患者的療效明顯優于男性患者，腺癌患者療效明顯優于鱗癌患者的療效，差異均有統計學意義，P<0.05，而對于是否采取化療和有無吸煙史相比較，差異無統計學意義，P>0.05。有研究報道，吉非替尼在治療NSCLC 時的主要毒副作用為皮疹與腹瀉，多是1～2級，可逆轉[18]。本研究結果顯示，服藥后的不良反應包括皮疹40例、腹瀉23例、惡心18例、皮膚干燥11例，所占比例分別為58.82%、33.82%、26.47%、16.18%，癥狀均不嚴重，經過相應的對癥處理，患者均可耐受。

綜上所述，吉非替尼對于不能耐受化療以及經過多程化療療效欠佳的患者有較好療效，對晚期非小細胞肺癌療效較好，其中對于女性以及腺癌的患者治療效果更好，值得在臨床進行深入研究。

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