Ⅲ期結腸癌患者根治術后復發轉移的危險因素分析

朱俊強

大腸癌(CRC)是全世界第三大常見的惡性腫瘤，僅在歐洲，2002年就有超過37萬人罹患該病，占全部癌癥的12%，死亡人數大約為20萬人[1]。在世界范圍內，2008年已經確診超過120萬個新病例和608,700的死亡病例[2]。整塊切除原發腫瘤和清除區域淋巴結是治療疾病的基石。CRC的預后與通過腸壁的腫瘤浸潤程度以及淋巴結累及存在密切聯系。目前尚無專門報道淋巴結比例(LNR)與腫瘤復發的相關性文獻，為了獲得更好的預后因素分析結果。本研究提供LNR與Ⅲ期結腸癌患者復發及生存關系的信息,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究遵循第7版AJCC/ UICC TNM惡性腫瘤的分期指導原則[3]。本研究收集了我院腫瘤科自2007-2012年所有接受根治術的原發性大腸癌III期患者。70例Ⅲ期結腸癌患者，符合納入標準。平均隨訪時間為31.89個月(中位數33，范圍172)。手術死亡率為2.9%。腫瘤復發13例。僅1例3年后復發， 85%的患者術后2年內復發。在研究過程中，7例死亡，包括死于手術的。根據惡性腫瘤的AJCC/ UICC TNM分類第7版，5例ⅢA期，57例ⅢB期和8例ⅢC期[4]。納入標準：腫瘤下緣必須高于腹膜反折。排除標準：①R1或R2切除術(腫瘤浸潤在切緣或1 mm之內，沒切除殘余腫瘤);②不同的區域存在同時性大腸腫瘤，要求部分或全部切除結腸;③家族性腺瘤性息肉病；④炎性腸道疾病;⑤其他原發惡性腫瘤。

1.2 方法

手術標本用10%的中性緩沖福爾馬林液固定。檢查淋巴結數量。每例病例，均檢測到12個以上淋巴結。采用卡諾方案解決脂肪間隙的淋巴結。組織用石蠟包埋，蘇木精-伊紅染色。

1.3 數據采集

臨床病理參數包括：年齡，性別，腫瘤部位，基線癌胚抗原(CEA)的血清水平，體重指數(BMI)，手術類型，腫瘤淋巴結轉移，TNM分期，病理分化程度，淋巴管或靜脈浸潤，切除節點，轉移淋巴結數目，淋巴結比例，輔助化療方案及隨訪時間。生存期為研究當日至腫瘤復發日。

1.4 隨訪

所有患者均隨訪，術后2年內每3個月隨訪一次，術后3年內每6個月隨訪一次，然后每年一次。必要時進行額外隨訪。檢查項目包括癌胚抗原，胸部X線和肝臟B超檢查。術后一年，行結腸鏡檢查和腹部電腦斷層掃描。疑似復發時，行其他的影像學檢查。

1.5 統計方法

應用SPSS 18.0統計軟件進行分析。卡方檢驗用于分類變量組間比較。連續變量采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗。應用Cox比例風險回歸模型，研究獨立影響結果的變量。只有具備趨勢意義時，單因素分析進入多因素分析。生存曲線估計采用Kaplan-Meier法，并使用對數秩比較。進行ROC分析找到最好的淋巴結節點比值。

2 結果

2.1 單因素分析結果

單因素分析發現4個因素可預測腫瘤復發：CEA，N分期，淋巴結陽性數目，淋巴結比例。淋巴結比例相關性最強，見表1。

多變量分析結果顯示這些因素都不是一個獨立的預后因素，但淋巴結比例具有危險傾向見表2。淋巴結比例是腫瘤復發唯一的獨立危險因素(P=0.029，危險比為74.887，95%置信區間1.5503617.011)。ROC分析發現淋巴結比值為0.1491(臨界值0.15)時，可以預測腫瘤復發。

根據淋巴結的比例將患者進行分組。淋巴結比<0.15有38例，淋巴結比>0.15有32例。兩組特性見表3。淋巴結比<0.15的患者，3年無病生存率較高，為90%。

3 討論

惡性腫瘤的TNM分類的目標主要為：幫助臨床醫生做出治療規劃；提供一些提示性預后信息，以協助治療結果的評價；促進治療中心之間的信息交流；促進人類癌癥的研究[5]。自六版起，AJCC和國際抗癌聯盟在減少Ⅲ期結直腸癌復發方面不懈努力著。患者在第ⅢA階段，ⅢB和ⅢC的細分是就最好的證明。

表1 腫瘤復發單因素分析

表2 多變量分析

LNR已被提議作為比淋巴結轉移數目更好的預后危險因素，我們的研究清楚地表明了這一因素與腫瘤復發的密切聯系。然而，為了將這一成果整合在腫瘤的分期系統中，LNR必須被簡化為臨界值，而不是作為連續變量進行研究。我們認為，通過ROC分析確定的臨界值，是1種更好的研究方式[6]。之前的兩個研究小組基于不同的結果，評估ROC方法預測三期結腸癌復發的適用性。Galizia等研究LNR對特異性疾病生存例的影響，結果發現0.18為臨界值[7]。Greenberg等應用ROC分析總生存期，確定0.13為最佳臨界值[8]。我們的研究是在無病生存率使用此方法的，確定0.15為臨界值。三個獨立的研究，根據不同的結果卻得出類似的LNR臨界值，因此可以考慮在未來版本的TNM分期中，加入這一檢測工具，使其更加完善。一些研究表明，結腸癌和直腸癌復發之間的差異在于淋巴結擴散模式。因此，在結腸癌中發現的臨界值可能不適于直腸癌[9]。其實，對直腸癌的研究發現臨界值范圍從0.21到0.60不等。這種變化可以通過術前放療程度進行解釋。因此建議患者的淋巴結應提前單獨進行放療。

表3 淋巴結比例(例，%)

這項研究只包括患者的大腸腫瘤。雖然有些患者直腸乙狀結腸交界處腫瘤也包括在內，但腫瘤邊界可能位于直腸上段。這也可能導致本研究數據存在偏差。根據患者的淋巴結比分層顯示，患者的LNR大于或等于0.15時，陽性的節點數目較高。造成這一結果的原因可能是免疫系統引起的。因為，患者的淋巴節點數目能夠反映，至少部分反映腫瘤和宿主之間的潛在關系。高倫等已經發現，腫瘤類型，密度，可能比標準的組織病理學分期方法能更準確地預測一些病人免疫細胞的位置，和結腸癌癥的形成模式。George等在對結腸癌患者的淋巴節點和生存率之間的關系進行研究時，觀察到淋巴細胞浸潤突出的患者具有生存優勢。這些患者也往往呈現較高的淋巴結數[10]。因此，LNR可以作為比轉移性淋巴結數目更好的預后危險因素，因為它增加了一個新的層面，分期，甚至提供有關腫瘤侵襲性的信息。

總之，淋巴結比例是結腸癌腫瘤復發的危險因素。未來版本的惡性腫瘤TNM分類應該考慮在III期患者的分層中列入這一因素。

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