欖香烯乳與絲裂霉素預防淺表性膀胱腫瘤復發有效性的meta 分析

趙金匣 張麗秀 洪 梅 王志平

世界范圍內，膀胱癌發病率居惡性腫瘤的第十一位[1]，在我國，居全身惡性腫瘤的第七位，其中淺表性膀胱癌占80%[2]，淺表性膀胱癌是指從TaG1至T1G3所有腫瘤，包括Tis原位癌在內，極易復發，生物學行為多變。目前多采用術后膀胱內灌注藥物的方法預防淺表性膀胱癌的復發，這類藥物主要有卡介苗、絲裂霉素、吉西他濱等。在諸多術后灌注藥物中絲裂霉素被認為是較為理想的灌注藥物，但是腫瘤的復發率仍高達22.0%～46.9%[3]。欖香烯乳是我國自行研發的抗癌藥，能明顯誘導腫瘤細胞凋亡，抑制基因編碼蛋白的表達，其主要作用與細胞周期S期和G2/M期的調控點，阻滯S期細胞進入G2/M期，減低腫瘤細胞的增殖能力，促進腫瘤細胞的增殖[4]。本研究采用系統評價的方法對欖香烯乳與絲裂霉素灌注膀胱預防膀胱癌復發的療效進行了定量評價，以期為臨床決策提供一定的參考價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入研究類型 本研究僅納入隨機對照臨床試驗(randomized controlled trials，RCT)無論其是否采用分配隱藏或采用盲法進行處理。

1.1.2 納入研究對象 ①1950～2013年國內外發行的正式刊物已發表的文獻；②有明確的研究開展時間和地點；③結果報告有詳細的研究數據；④涉及欖香烯乳與絲裂霉素單獨用藥膀胱灌注預防膀胱腫瘤復發率及不良反應發生率的研究。

1.1.3 干預措施 實驗組采用欖香烯乳預防淺表性膀胱癌術后復發，對照組采用絲裂霉素預防淺表性膀胱癌術后復發。

1.1.4 測量指標 ①隨訪期間膀胱鏡檢查膀胱癌復發率；②隨訪期間不良反應發生率，不良反應主要為膀胱刺激癥、血尿、尿道狹窄等。

1.1.5 排除標準 ①非隨機對照研究；②研究對象及干預措施不符合入選標準；③未提供全面的生存資料；④只有摘要而缺乏全文且聯系作者未回復者。

1.2 文獻檢索

通過計算機檢索PUBMED(1950～2013年11月)、Cochrane圖書館、CNKI(1979～2013年11 月)、萬方數據庫(1950～2013年11月)等，收集國內外公開發表的關于欖香烯乳與絲裂霉素單獨膀胱灌注預防膀胱腫瘤復發的有效性隨機對照試驗。檢索詞英文：superficial bladder Cancer，Elemene,Mitomycin；中文：淺表性膀胱癌，欖香烯乳，絲裂霉素。

1.3 文獻篩選與資料提取

兩位研究者交叉核對納入研究的結果，對有分歧而是否納入的研究進行討論。提取主要內容包括：①一般資料：題目，作者姓名，發表日期，文獻來源；②研究特征：研究對象的一般情況，各組患者的基線可比性及干預措施；③結果指標為隨訪期間膀胱癌復發率和不良反應發生率。如遇分歧通過討論協商解決。如試驗報告不詳或資料缺乏通過電子郵件與作者進行聯系獲取。

1.4 數據分析

應用Cochrane系統評價軟件Revman 5.1對所提取的相關資料進行meta分析。對計數資料采用比值比(OR)作為療效分析的統計量；各效應量均采用95%的可信區間(95%CI)表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗,若P>0.1、I2≤50%,采用固定效應模型進行分析，若存在統計學異質性(P>0.1，I2>50%)，分析異質性來源，確定是否能采用隨機效應模型。如果研究間存在明顯的臨床異質性，只對其進行描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1 檢索結果

根據研究制定的檢索策略共檢索到相關文獻9篇，通過閱讀文章題目和摘要從中篩選出6篇擬納入的膀胱癌術后使用欖香烯乳和絲裂霉素的研究。再通過詳細閱讀全文，根據本研究的納入、排除標準，排除了其中的2個非隨機對照研究，重復發表2篇，最后納入3個研究[5-7]:在最后納入本研究的3篇文獻中，各自所納入的膀胱癌術后患者例數為45～63例不等，共計337例，其中絲裂霉素組165例，欖香烯乳組172例。

2.2 納入研究質量評價

納入研究的最后3篇文獻均為隨機對照研究；所以納入研究的3篇文獻均未采用分配隱藏和盲法進行處理；各研究中患者的依從性好；實驗組和對照組的基線相似性均較好，見表1。納入研究的質量評價：所納入研究文獻的質量分級均為B級，見表2。

2.3 Meta分析結果

表1 納入研究的基線特征

表2 納入研究質量評價結果

2.3.1 隨訪期間腫瘤復發率 膀胱灌注欖香烯乳與灌注絲裂霉素膀胱癌復發率比較。3項研究均描述了隨訪期間膀胱癌復發率的情況。經異質性檢驗，P>0.10,表明研究間的效應量是同質的，采用固定效應模型。結果顯示：膀胱癌術后膀胱灌注欖香烯乳與灌注絲裂霉素比較，其OR值為0.30,95%CI 0.16～0.56，見圖1。

圖1 膀胱灌注欖香烯乳與灌注絲裂霉素膀胱癌復發率的比較

2.3.2 隨訪期間不良反應發生率 膀胱灌注欖香烯乳與灌注絲裂霉素膀胱癌不良反應發生率比較，3項研究均描述了隨訪期間膀胱癌不良反應發生率的情況。經異質性檢驗，P>0.10,表明研究間的效應量是同質的，采用固定效應模型。結果顯示：膀胱癌術后膀胱灌注欖香烯乳與灌注絲裂霉素比較，其OR值為0.18,95%CI 0.09～0.38，P<0.05，兩組間有統計學意義，見圖2。

圖2 膀胱灌注欖香烯乳與灌注絲裂霉素膀胱癌不良反應發生率的比較

2.3.3 發表性偏倚分析 對納入文獻進行了漏斗圖分析。結果顯示漏斗圖圖形對稱，提示無發表性偏倚或發表性偏倚很小，見圖3、4。

3 討論

膀胱癌是泌尿系中最常見的腫瘤，其好發于40歲以上男性，70%為淺表性腫瘤，易于復發，有文獻報道淺表性膀胱癌術后1年復發率為50%～70%，其中約10%的惡性度會增加[8]。目前預防復發最常用的方法是術后膀胱灌注化療藥物，灌注不僅可以清除手術中遺留的腫瘤細胞，且可以控制肉眼難以發現的原位癌和癌前病變，以期提高患者的生存率及生存質量，但是，各種灌注藥物均具有一定的不良反應，這在一定程度上限制了大量藥物的使用。絲裂霉素為常規術后灌注藥物，是細胞周期非特異性藥物，屬于烷化劑藥物，通過與細胞DNA的雙螺旋形成交聯發揮作用。欖香烯乳是中藥溫莪術的提取物，其主要的藥理作用包括：①直接抑制腫瘤細胞生長[9]。②選擇性作用于細胞周期S期與G2及M期的調控點，阻滯S期細胞進入G2+M期，降低腫瘤細胞分裂能力，抑制其增殖[10]。

圖3 膀胱癌復發率漏斗圖

圖4 不良反應發生率漏斗圖

③通過干擾腫瘤細胞生長代謝，誘發腫瘤細胞快速發生細胞凋亡。④通過誘導改變腫瘤細胞膜HSP70蛋白合成及分布，提高了腫瘤細胞的免疫原性，抑制腫瘤復發和轉移[11]。研究發現欖香烯乳可以增強Caspase-3、Caspase-8的表達，導致細胞凋亡率增加[12]，不良反應較小，只有輕微發熱，少數患者會過敏或胃腸反應[5]。因此，臨床上應采用療效好，不良反應低的欖香烯乳灌注預防膀胱癌的復發。本次研究結果顯示：在隨訪期間膀胱腫瘤復發率方面，欖香烯乳組比絲裂霉素組其OR值為0.30,95%CI 0.16～0.56，P<0.05,說明灌注欖香烯乳比絲裂霉素能有效的降低膀胱腫瘤的復發。在隨訪期間藥物的不良反應方面，欖香烯乳組比絲裂霉素組OR值為0.18,95%CI 0.09～0.38，P<0.05，說明灌注欖香烯乳比絲裂霉素不良反應低。

本研究存在以下不足：①本次meta 分析中文數據庫僅檢索萬方數據庫和中國知網全文數據庫,檢索語種僅為漢語;英文數據庫檢索語言為英語,這些均可能影響資料的全面性。②Meta 分析不是一種實驗研究,研究過程中可能會出現發表偏倚現象,這是meta 分析固有的局限性。綜上所述，當前的證據顯示，淺表性膀胱癌術后應用欖香烯乳與絲裂霉素相比，其效果較好不良反應小，能更好的預防膀胱腫瘤的復發。但是本文納入的文獻質量較低，納入的文獻數量較少且多為小樣本的研究，并且存在一定的偏倚。所以仍然需要大樣本、多中心、科學、規范的隨機對照試驗，以求進一步驗證結論的可靠性，供臨床淺表性膀胱癌術后灌注藥物的選擇提供參考價值。

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