肝癌患者精確放療后HBV病毒再激活的危險因素分析

姚 暉 龔金蘭 李 莉 王 蕓

近年來，臨床上肝癌的發病率居高不下，已經被認定為常見的腫瘤疾病之一[1]，尤其是原發性肝癌(primary liver carcinoma，PLC)患者，往往伴有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染，且化療后HBV病毒容易再激活，這進一步加重了對患者肝功能的損傷[2]。隨著調強放療及三維適形放療的逐漸推廣，放射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)的發生率有所下降，但關于該類患者進行精確放療后發生HBV病毒再激活的具體影響因素的研究，臨床上報道較少。我們亦針對此問題，對我院收治的70例肝癌患者的臨床診斷資料進行回顧性分析，旨在為肝癌臨床的相關診斷與治療提供更多參考依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2006年3月至2013年3月期間收治的70例肝癌患者作為本次研究的對象，經B超檢查、血清甲胎蛋白測定及腹部CT診斷或病理學檢查后，均確診為原發性肝癌，且符合《新編常見惡性腫瘤診治規范》的相關標準[3]，其中男性39例，女性31例，年齡20～82歲，平均年齡為(51.21±11.42)歲；HBeAg陽性30例，陰性40例。納入標準：①擁有完整的病例記錄，且對本研究知情同意；②HBsAg陽性，且腎功能良好；③肝硬化Child-Pugh分級為A級或B級；④不耐受或不同意手術治療，且預計生存期>6個月；⑤卡氏評分>70分。排除標準：①因合并嚴重內科疾病而難以完成放療者；②有肝臟放療史、6個月內進行抗病毒治療及3個月內進行化療者；③基線血清HBV DNA水平大于107拷貝/ml；④患有丙型肝炎者；⑤無法確認影像學資料中的腫瘤邊界；⑥發生肝外轉移、遠處轉移者。

1.2 方法

70例患者均進行調強放療或三維適形放療，總療程為5～7周，放療前、中、后均進行護肝治療。放療前專人檢測對所有患者進行肝功能(1次/4周)、甲胎蛋白(1次/4周)、腎功能(1次/4周)、HBV標志物(1次/4周)、基線血常規(1次/周)、血清HBV-DNA(1次/4周)等檢測，其中，血清HBV-DNA的檢測采用全自動熒光定量PCR儀進行檢測。HBV再激活定義標準：同基線水平相比，血清HBV DNA水平增加不低于10倍或絕對值達到1.0×109拷貝/ml，且排除其他感染[4]。

1.3 指標觀察

對所有患者放療后的相關指標進行觀察與記錄，隨訪至2013年9月。按照可能影響放療后HBV病毒再激活發生的一些影響因素，觀察與記錄以下指標[5]：患者的年齡、性別、HBV狀況、Child-Pugh分級、有無門脈癌栓、TNM分期、HBV DNA水平、甲胎蛋白水平、腫瘤大小及放療劑量等因素。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 影響HBV病毒再激活的計量資料單因素分析

在對各影響因素的計量資料進行Logistic單因素分析后，放療劑量與HBV病毒再激活的發生顯著相關(P均<0.05)，而與甲胎蛋白水平、腫瘤大小及年齡等因素無關(P>0.05)，見表1。

表1 影響HBV病毒再激活的計量資料單因素分析

2.2 HBV再激活發生情況及其危險因素計數資料單因素分析

隨訪20周后，HBV病毒再激活發生率為25.71%。對HBV再激活的各影響因素的計數資料進行Logistic單因素分析發現，HBV DNA水平與HBV病毒再激活的發生顯著相關(P<0.05)，而與性別、HBV狀況、Child-Pugh分級、有無門脈癌栓、TNM分期等因素無關(P>0.05)，見表2。

表2 HBV再激活發生情況及其危險因素計數資料單因素分析/例

2.3 多因素分析結果

經多因素分析結果顯示，HBV DNA水平是HBV病毒再激活的獨立危險因素(P<0.05)，而放療劑量則對HBV病毒再激活的影響不顯著(P>0.05)，見表3。

表3 多因素分析結果

3 討論

近年來，較多研究發現，肝癌患者進行精確放射治療后往往容易產生放射性肝病，在一定程度上影響了放射治療的效果[6]。非典型放射性肝病產生的癥狀與HBV再激活相關肝炎的癥狀十分相似，但HBV再激活與放射性肝病的產生機制存在較大的差異性[7]，如何有效鑒別非典型放射性肝病與HBV再激活相關肝炎是臨床面臨的難題之一，因此加強放療后HBV病毒再激活的相關危險因素研究，具有十分重要的臨床意義。有研究指出，進行細胞毒性藥物治療的實體腫瘤、血液系統腫瘤等患者以及進行免疫抑制治療的骨髓移植患者，均有可能發生HBV病毒的再激活事件。此外，亦有報道指出，接受肝動脈介入栓塞治療后的肝癌患者出現HBV病毒的再激活，而對于接受調強放療以及三維適形放療等精確放療的肝癌患者，關于治療后是否會發生HBV病毒的再激活及其影響機制情況，這在臨床上的報道仍然較少，因此探討HBV病毒再激活發生的危險因素，有利于改善肝癌患者放療后的預后情況。

放射治療后HBV病毒的再激活的相關機制尚不明確，且有報道進行單因素分析后，仍無法發現HBV再激活發生的危險因素[8]。但亦有研究指出白細胞介素-6產生的旁觀者效應以及基線血清HBV DNA水平是影響HBV病毒再激活的因素。而在本研究中，通過對肝癌患者精確放療后的定期監測與相關指標的單因素分析后發現，HBV DNA水平、放療劑量等因素與HBV病毒再激活的發生顯著相關，而與性別、HBV狀況、Child-Pugh分級、有無門脈癌栓、TNM分期、甲胎蛋白水平、腫瘤大小及年齡等因素無關，在進行多因素回歸分析后發現，僅有HBV DNA水平是HBV病毒再激活的獨立危險因素，這與黃偉等[9]的報道結果相符。提示對肝癌患者放療前后進行HBV DNA水平的監測，有利于早期預防HBV再激活的發生，而對于已經發生HBV再激活的患者，往往需要進行抗病毒治療，且治療后的預后情況并不理想。這進一步證實了對該類患者進行HBV DNA水平的監測具有重要臨床意義。

HBV再激活的定義標準不同，且各檢測方法的敏感程度存在差異性，同時患者疾病的差異，因此不同研究報道的HBV病毒再激活的發生率具有差異性。本研究中，隨訪20周后，HBV病毒再激活發生率為25.71%，略高于相關研究[10]的報道結果，可能是由于監測密度及檢測方法的敏感度等的差異而導致的。本研究中，鑒于實驗室的實際情況及患者的承受能力，對該類患者的肝功能、甲胎蛋白、腎功能、HBV標志物、基線血常規等指標的檢測頻率均為1次/4周，因此有可能導致再激活發生率的誤差，再加上本研究選取的對象均為原發性肝癌患者，HBV再激活的發生是否與肝癌的種類有關，仍有待進一步取證分析。

綜上所述，肝癌患者精確放療后存在較高的HBV再激活風險，與基線血清HBV DNA水平有密切關系。精確放療前后應進一步減少與控制各類影響因素，將有利于控制該類患者HBV病毒再激活的發生，值得臨床進一步研究。

[1] 許 勇,焦華波.雄激素受體(AR)與肝癌的研究進展〔J〕.實用癌癥雜志,2010,25(2):199-201.

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[3] 中國抗癌協會.新編常見惡性腫瘤診治規范〔M〕.北京:中國協和醫科大學出版社,1999:389-479.

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[5] Hwang JP,Vierling JM,Zelenetz AD,et al.Hepatitis B virus management to prevent reactivation after chemotherapy:A review〔J〕.Supportive Care in Cancer,2012,20(11):2999-3008.

[6] 王海青,李 翊,王會宇,等.立體定向放射治療結合介入治療肝癌及對正常肝組織的防護研究〔J〕.中華放射醫學與防護雜志,2011,31(5):583-585.

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[10] 陳彥帆,韋 燕,龔建忠,等.惡性腫瘤化療與乙肝病毒再激活及相關高危因素的臨床分析〔J〕.實用癌癥雜志,2012,27(1):45-47,57.