谷氨酰胺對晚期胃癌患者化療期間免疫功能及胃腸道反應的影響

王曉青 王大中

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一，對已失去手術治療機會的患者，放療聯合化療是治療胃癌的標準方案之一[1]。但同步放化療常引起較嚴重的毒副作用，甚至有部分患者無法耐受副作用而退出治療，影響了療效和生存率。我科采用谷氨酰胺腸外營養在降低同步放化療患者不良反應，提高營養狀態，改善免疫力方面取得了一定的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2013年3月在我科治療的晚期胃癌患者為研究對象。入選患者均經病理組織學確診為胃腺癌，至少有1項影像學檢查發現有可測量的病灶，且直徑超過10 mm，臨床分期為ⅢB～Ⅳ期，未合并嚴重的心、肝、肺、腎等重要臟器功能衰竭，ECOG評分在0～2 分之間，卡氏評分超過70分，預計生存期超過3個月。按照隨機數字法分為觀察組(n=25)和對照組(n=26)。觀察組男性18例，女性7例，年齡42～70歲，平均(49.2±6.5)歲；臨床分期：ⅢB期17例，Ⅳ期8例；腫瘤位于賁門12例，胃體13例；高～中分化8例，低分化13例，未分化4例；ECOG評分0分2例，1分19例，2分4例。對照組男性19例，女性7例，年齡44～72歲，平均(51.0±7.2)歲；臨床分期：ⅢB期19例，Ⅳ期7例；腫瘤位于賁門14例，胃體12例；高～中分化9例，低分化12例，未分化5例；ECOG評分0分2例，1分18例，2分6例。

1.2 治療方法

2組患者均接受奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)方案化療，第1天奧沙利鉑 85 mg/m2靜脈滴注，第1～14天卡培他濱 1 000 mg/m2，口服，2次/天。21 d為1個化療周期，共接受 6個周期化療。2組患者均在放化療前7天給予中心靜脈置管腸外營養支持。所有患者研究期間為避免飲食差異造成研究偏倚飲食指導由專人負責，總熱量為104.5 kJ·kg-1·d-1，主要由葡萄糖、20%脂肪乳提供，糖脂比例約為 6∶4，總氮量為0.2 g·kg-1·d-1，熱氮比約為 522 kJ∶1 g。糖、脂、蛋白質、電解質、維生素等混合后入3 L袋輸注。觀察組另加入 Ala-Gln 注射液 0.4 g·kg-1·d-1，治療期間每周復查 1 次血常規，對不良反應給予對癥治療。

1.3 研究方法和評價標準

觀察并比較2組患者化療效果，治療前后IgG、IgM、IgA水平變化、胃腸道等不良反應發生率，記錄2組患者中斷治療情況。分別于化療前 1 天、腸外營養結束時抽取肘靜脈血，根據血清免疫球蛋白 IgA、IgG、IgM水平評價免疫功能。化療結束2個月后進行影像學檢查，根據瘤體大小評估化療效果。不良反應按照NCI常見不良反應分級標準評估[2]，記錄Ⅲ、Ⅳ級嚴重不良反應發生情況，包括口腔黏膜炎、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、白細胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低、手足綜合征等。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 2組患者同步放化療完成情況的比較

對照組 20例患者完成化療，6例因副作用難以耐受等原因中斷，完成率為 76.9%(20/26)；觀察組 24 例患者完成同步放化療，1例中斷，完成率為96.0%(24/25)；觀察組治療完成率顯著高于對照組，具有統計學意義(P<0.05)。隨訪至治療結束后 2個月，按照影像學檢查結果評估，觀察組和對照組的CR、PR分別為8.0%(2/25)、40.0%(10/25)和 3.8%(1/26)、30.8%(8/26)，觀察組CR、PR稍高于對照組，但組間差異較小，無統計學意義(P>0.05)。

2.2 2組患者腸外營養期間免疫指標的變化

2組患者腸外營養前IgG、IgM、IgA無顯著差異，營養7 d后，觀察組和對照組IgG、IgM、IgA均有不同程度的下降，但觀察組上述指標高于對照組，具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者化療前后免疫指標的變化

注：*為與對照組治療后比較，P<0.05。

2.3 2組患者化療期間Ⅲ、Ⅳ級不良反應發生率

觀察組Ⅲ、Ⅳ級口腔黏膜炎、惡心嘔吐、腹痛腹瀉發生率顯著低于對照組(P<0.05)，而2組白細胞降低、貧血、血小板降低、手足綜合征無顯著差異(P>0.05)，見表2。

表2 2組患者化療期間Ⅲ、Ⅳ級不良反應發生率的比較/例

注：*為與對照組比較，P<0.05。

3 討論

晚期胃癌患者本身伴有不同程度的營養不良，加之化療可影響正常組織和器官的功能，進一步加重了患者營養不良及免疫功能低下的狀況。因此，化療期間營養支持具有重要的臨床意義。通過腸外營養(parenteral nutrition，PN)補充各營養要素可在一定程度上緩解營養不良狀況。化療可引起惡心、嘔吐、腹瀉，甚至胃腸道黏膜出血、脫落、壞死，晚期胃癌患者往往難以耐受而中斷治療[3-4]。本次研究中對照組化療完成率為 76.9%(20/26)，觀察為 96.0%，觀察組治療完成率顯著高于對照組，提示腸外營養中添加谷氨酰胺(Glutamine，Gln)可提高患者化療耐受性，降低化療中斷率。受本次研究樣本量較少、且晚期胃癌臨床療效較低等因素的限制，2組患者CR、PR無明顯差異，提高患者治療完成率能否改善晚期胃癌的預后尚需擴大樣本量進一步研究論證。

Gln屬于非必需氨基酸，體內含量豐富，在營養代謝過程中具有多重作用[5]：①胃腸道黏膜上皮細胞能量代謝物，Gln可促進上皮細胞再生，合成谷胱甘肽(GSH)，維持胃腸道黏膜屏障的完整，避免腸道細菌易位[6]；②作為細胞內氨基酸、堿基、核酸等代謝產物的中間體，在危重癥狀態下可糾正負氮平衡，提高體內蛋白質水平；③能增加機體免疫功能，增加細胞免疫和體液免疫功能。研究發現創傷、手術、感染等使機體處于應激狀態，晚期胃腸道腫瘤患者分解代謝亢進，加之同步放化療引起的黏膜水腫等原因攝入不足，內源性合成 Gln 無法滿足機體需求。Yeh 等[7]發現胃腸道術后患者多因 Gln 缺乏而加重營養不良、免疫功能降低。體外實驗及動物實驗也證實腫瘤患者體內的Gln代謝處于失衡狀態，肝臟、骨骼肌中大量Gln被腫瘤細胞攝取，從而造成胃腸道黏膜完整性、免疫功能受損，進一步發展為惡病質[8]。本研究中2組患者腸外營養前IgG、IgM、IgA無顯著差異，同步放化療期間接受腸外營養7d，雖然觀察組和對照組IgG、IgM、IgA均下降，但觀察組上述指標高于對照組，提示添加Gln的腸外營養可降低同步放化療引起的免疫功能受損。

我們對比2組患者治療期間不良反應，觀察組Ⅲ、Ⅳ級口腔黏膜炎、惡心嘔吐、腹痛腹瀉發生率顯著低于對照組，而2組白細胞降低、貧血、血小板降低、手足綜合征無顯著差異，提示腸外營養添加 Gln對同步放化療期間引起的胃腸黏膜損傷有修復效果。有學者研究發現添加Gln的腸外營養支持可減輕化療引起的口腔黏膜炎和遲發性腹瀉等并發癥[9]。腸外營養補充谷氨酰胺可降低維護腸黏膜結構，維持分泌性免疫球蛋白的水平，提高患者的治療依從性。本次研究采用的腸外營養支持屬于短期應用，體外實驗也已證實加強營養并不會加速腫瘤細胞生長[10]，臨床使用安全性較高。因此，胃癌晚期患者同步放化療期間可給予添加谷氨酰胺的腸外營養支持，提高治療依從性，降低胃腸道反應并提高免疫功能，改善晚期癌癥患者的生存質量。

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