ERCC1和TS對奧沙利鉑和5-Fu聯合化療的胃癌患者化療療效的Meta分析

趙國華 吳 杰 范中寶 劉 信 張 睿 許國巖

化療在胃癌的治療中占有重要位置，腫瘤細胞的多藥耐藥性和耐藥有關的因子，其中切除修復交叉互補基因(excision repair cross-complementing 1,ERCC1)、胸苷酸合成酶(TS)占有重要作用。ERCC1基因是DNA損失修復主要途徑(NER途徑)的關鍵基因，其正常表達能及時有效修復損失的DNA，與胃癌的發生密切相關，并可做為化療療效的指標[1-2]。胸苷酸合成酶(TS)是嘧啶核苷酸合成的限速酶，不僅是腫瘤生長的重要因子，也是5-Fu發揮細胞毒性作用的目標酶[3]。本文在文獻檢索的基礎上，采用Meta分析的方法，對近十幾年以來的國內外發表的文章進行綜合分析，旨在定量評價ERCC1和TS在預測采用奧沙利鉑和5-Fu聯合化療的胃癌患者化療療效的聯系強度，為胃癌的治療提供有力的證據。

1 資料與方法

1.1 文獻的選擇標準

文獻為病例對照研究，每篇文獻按照病例對照的設計要求進行研究設計，病例數量不限，病例與對照的匹配方式不限，文章中要有確切的病例人數和對照人數。按照兩組分別進行暴露因素的比較，則可以納入。按照Cochrane協作網制定的系統評價員手冊4.2.6版所描述的文獻質量評價標準，對所納入的研究進行方法學質量評價，包括樣本量的計算、隨機方案產生方法、分配方案隱蔽、盲法設計、退出/失訪報道、基線的可比性及意向性分析等。排除其余現況研究的文獻，剔除重復發表、研究質量差、未按照病例對照要求進行設計、數據少或不全的文獻。

1.2 病例的選擇標準

篩選標準：①RCT(randomized controlled trial，隨機對照試驗)或者病例對照臨床研究；②Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期胃癌；③手術為根治性胃癌手術；④術后給予化療，將奧沙利鉑和5-Fu做為一線化療藥物。

剔除標準：①Ⅰ期胃癌；②術后化療將奧沙利鉑和5-Fu做為二線用藥或合并其他化療藥物；③不是近5年內發表的文章。

1.3 檢索文獻

計算機檢索中國學術期刊網(CNKI)全文數據庫(2008-2013年)、重慶維普(VIP)中文科技期刊全文數據庫(2008-2013年)、萬方科技期刊全文數據庫(2008-2013年)、PUMBED(2008-2013年)、Springerlink(2008-2013年)、OVID(2008-2013年)、Cochrane library，并對網上學術會議及報刊文獻等進行相應的檢索，檢索詞為胃癌、ERCC1、TS、RCT或病例對照研究和化療，共檢索到6篇符合納入標準的文章。

1.4 確定納入的文獻

文獻的篩查和數據的提取由本人獨立完成，最后確定5篇文獻。

1.5 統計學方法

應用RevMan 5.0 分析軟件進行一致性檢驗，如果各個文獻的研究結果之間沒有差異則用固定效應模型，若有則用隨機效應模型[1]。計算合并OR值及可信限，畫出森林圖。

2 結果

2.1 文獻的描述

納入的5篇文獻[4-8]中,包括成組設計和病例對照文獻。關于ERCC1的5篇文獻累計病例共610例，累計對照共447例(表1)。關于TS的2篇文獻累計病例共610例，累計對照共447例(表2)。

表1 5篇關于ERCC1預測5-Fu和奧沙利鉑對胃癌患者化療療效的文獻

表2 2篇關于TS預測5-Fu和奧沙利鉑對胃癌患者化療療效的文獻

2.2 一致性檢驗

應用Revman 5.0軟件進行一致性檢驗，χ2=93.75，P<0.00001，表明這5篇文獻不同質。采用隨機效應模型進行分析，結果合并OR(odds ratio，相對危險度)值為0.74，95%CI為0.58～0.95，不包括1，P<0.0001，說明ERCC1(-)對預測5-Fu和奧沙利鉑治療胃癌患者的療效有顯著性意義，見圖1。

圖1 納入文獻的森林圖

2.3 一致性檢驗

應用Revman5.0軟件進行一致性檢驗，χ2=0.2，P=0.64，表明這2篇文獻同質。采用固定效應模型進行分析，結果合并OR值為7.55，95%CI為4.47～12.76，不包括1，P<0.0001，說明TS(+)對預測5-Fu和奧沙利鉑治療胃癌患者的療效有顯著性意義，見圖2。

圖2 納入文獻的森林圖

3 討論

胃癌對化療敏感性差，多藥耐藥現象嚴重。根據個體腫瘤的生物學特性選擇適當的指標檢測，研究其與耐藥及預后的關系，有助于合理用藥及預后。核苷酸切除修復系統(NER)是人類DNA損傷修復的重要途徑，專門修復紫外線、外源性化學物造成的DNA損傷，是移除DNA加合物的最主要過程，該過程的增強是導致腫瘤對鉑類藥物耐藥的主要原因之一。ERCCl是核苷酸切除修復過程中關鍵核心部件之一，已有多項體外及臨床實驗證實在卵巢癌及肺癌等腫瘤，ERCCl通過改變腫瘤細胞內platinum一DNA加合物的水平影響鉑類的療效；另一方面，也通過改變基因組的穩定性。使腫瘤細胞的惡性增殖能力發生變化而影響生存時間。胸苷酸合成酶(TS)是嘧啶核苷酸合成的限速酶，它可以催化dUMP甲基化變成dTMP，是DNA生物合成的關鍵步驟。它不僅是腫瘤生長的重要因子，也是5-Fu發揮細胞毒性作用的目標酶。

本文重點討論ERCC1和TS如何預測奧沙利鉑和5-Fu對胃癌患者化療療效。由于Meta分析本質上是1種觀察性研究，是對以往發表的論文進行總結分析，由于各種條件的限制，在每一步驟上都有可能產生偏倚，所以對分析結果解釋和評價要尤為慎重。

在本次Meta分析共納入國際和國內公開發表的從2008到現在為止的5文獻，均為病例對照研究，且有良好的可比性，應用統一的篩選標準和剔除標準，病例和對照均符合要求。應用Revman5.0軟件進行評價分析，結果可靠。但近5年錄入文獻數目較少，患者之間存在地區差異，可能會導致偏倚的產生，片面的影響結果。

綜上所述，本次Meta分析在一定程度上說明了ERCC1和TS在預測5-Fu和奧沙利鉑對胃癌患者化療療效時，具有顯著性意義，且定量描述了強度的大小，揭示了兩者之間的關系，雖可能有一些偏倚影響了本次分析，但是同樣可以提示人們使用ERCC1和TS可以做為胃癌術后化療的指標，同時也希望人們可以早期發現，早期治療，使自己保持一個健康的身體。

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