介入治療聯(lián)合甲苯磺酸索拉非尼對原發(fā)性肝癌患者生存期的影響

張北光 劉 穎

(吉林省腫瘤醫(yī)院介入科，吉林 長春 130012)

消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，肝細胞癌(HCC)的發(fā)生率最高〔1〕。在我國，HCC在確診的消化道腫瘤中，發(fā)生率高達50%以上。目前其治療主要以手術(shù)切除病變肝組織為主〔2〕。但是，隨著病情的發(fā)展，健全的肝組織越來越少，通過手術(shù)便無法治療。此時臨床上常采用經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)進行姑息治療，并且取得了一定的效果〔3〕。但是TACE不足之處在于只能緩解癥狀，而患者治療后發(fā)生復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的病例并不少見。甲苯磺酸索拉非尼對巴塞羅那肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)中的B和C級HCC治療效果顯著〔4〕。甲苯磺酸索拉非尼是一種抑制劑，主要通過抑制腫瘤細胞內(nèi)血管生成來達到抑制腫瘤生長的作用。甲苯磺酸索拉非尼聯(lián)合傳統(tǒng)的經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)比單獨使用這兩種方法對晚期肝癌患者有更明顯的療效；但是，由于該實驗還處于Ⅱ期臨床實驗中，故相關(guān)數(shù)據(jù)還不夠完善〔5〕。本實驗擬觀察經(jīng)聯(lián)合治療和單純TACE治療的HCC患者的生存時間和不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1一般資料 2010年1月至2010年12月隨機選取我院甲苯磺酸索拉非尼聯(lián)合TACE治療的肝癌晚期患者和病情特征相同，接受單純TACE治療的肝癌晚期患者各16例。均通過影像學(xué)檢查或者組織學(xué)檢查確診為肝癌。對于影像學(xué)懷疑為肝癌，但是血液生化顯示甲胎蛋白(AFP)在400 ng/ml的患者，需進行組織學(xué)活檢，并最終以組織學(xué)診斷為主。巴塞羅那(BCLC)分期均為B期或C期，美國東部腫瘤協(xié)作組制定的體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)(ECOG)評分在2分(含)以下，Child-Pugh分級為A或B級。血液生化標(biāo)準(zhǔn)為：白細胞計數(shù)(WBC)≥4.0×109/L，血小板計數(shù)(PLT)≥70×109/L，血紅蛋白(Hb)≥70 g/L，白蛋白(ALB)≥30 g/L，預(yù)期生存時間不少于3個月，患者本人或家屬同意治療方案并簽署知情同意書。其中，聯(lián)合治療組(實驗組)男9例，女7例，年齡64～77歲，平均(69.7±5.3)歲，BCLC：B期10例，C期6例；Child-Pugh：A、B級各8例；單純TACE治療組(對照組)男10例，女6例，年齡65～80歲，平均(70.4±9.6)歲，BCLC：B期9例，C期7例；Child-Pugh：A級9例，B級7例。兩組各項指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

表1 兩組一般資料對比(n=16,n)

1.2TACE治療〔6，7〕對腹腔內(nèi)的目標(biāo)動脈進行血管造影，包括腹腔動脈、肝固有動脈、肝總動脈、腸系膜上動脈、胃左動脈，確定腫瘤的血液供應(yīng)情況。將導(dǎo)管(3.0～5.0F)引入上述動脈，固定導(dǎo)管后，通過導(dǎo)管向內(nèi)依次注入：奧沙利鉑150～200 mg，氟尿嘧啶800 mg，然后在透視監(jiān)控下，繼續(xù)注入30～50 mg表柔比星和5～20 ml的碘油混合液，控制速度在0.5～1 ml/min，直到觀察到藥物進入腫瘤供血血管。用可吸收性明膠海綿將供血血管封閉。

1.3甲苯磺酸索拉非尼治療方法〔8〕實驗組第一天服用200 mg/片的甲苯磺酸索拉非尼2片，2次/d，如有不良反應(yīng)發(fā)生，根據(jù)常見不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)調(diào)整劑量。

1.4隨訪 隨訪內(nèi)容包括檢體、ECOG評分、Child-Pugh分級及增強CT檢查。頻率為8 w/次。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 利用SPSS21.0軟件進行Kaplan-Meier分析。

2 結(jié) 果

2.1全面生存率 截止至2013年12月31日，最少隨訪1次，共2個月；隨訪24次，最長48個月。14例死亡，其中實驗組6例，1例死于急性心肌梗死，其余均死于肝癌，3年存活率為57.14%，最長生存時間為48個月，生存中位時間為25個月；對照組死亡10例，均死于肝癌晚期，3年存活率為37.5%，最長生存時間為31個月，生存中位時間為17個月。見圖1。

圖1 兩組生存率Kaplan-Meier分析

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組均未出現(xiàn)Ⅲ級以上的不良反應(yīng)。總體不良反應(yīng)發(fā)生率為84.37%。絕大部分患者在進行對癥治療后，癥狀消失或緩解，對照組有1人在進行乏力的對癥治療后無效。兩組手足綜合征、腹瀉、口腔發(fā)炎發(fā)生率有顯著差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n(%),n=16〕

3 討 論

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計的因癌癥致死的人數(shù)中，因肝癌死亡的人數(shù)高居第二位〔9〕。全世界每年大約有60萬人罹患肝癌，而我國每年罹患肝癌的人數(shù)占到了50%以上，高達30.6萬人。因為肝癌在起病初期沒有明顯的癥狀和體征，故一般很難察覺，大部分患者已經(jīng)發(fā)展為中晚期，耽誤了最佳的治療和手術(shù)時機。我國人口肝炎發(fā)病率高，患病人口多，大多數(shù)肝癌患者均患有不同種類、不同程度的肝炎。在這個基礎(chǔ)性上，肝癌更加難治，并且預(yù)后十分不理想〔10〕。

目前對大多數(shù)肝癌晚期的患者，多采用姑息治療〔11〕，即TACE。TACE治療肝癌主要是通過抑制腫瘤內(nèi)血管的生成來控制腫瘤的生長。但是美中不足的是，TACE不能是根治腫瘤，其遠期療效十分不理想。對于體積較大，包膜不完整的肝腫瘤，其生長速度、轉(zhuǎn)移速度均遠遠超過了TACE的控制范圍，故對于這樣的腫瘤，TACE的作用微乎其微。TACE在阻斷腫瘤的血液供應(yīng)的同時，不可避免地也對腫瘤周圍的正常肝組織也形成了缺血缺氧的環(huán)境，在抑制腫瘤生長的同時，健康的肝組織也在不斷地受到危害。

2005年，拜耳公司研制除了蛋白靶向藥物——甲苯磺酸索拉非尼。索拉非尼是口服藥物，主要針對已知傳統(tǒng)治療方法無效或者無法耐受的消化道腫瘤。其機制是作用于RAF激酶，這種激酶存在于RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路中。RAF激酶被阻斷后，腫瘤細胞增殖速度變慢；與此同時，索拉非尼也可以抑制腫瘤內(nèi)血管的生成，這主要是通過作用于血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(VEGFR)-2、VEGFR-3和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)-β酪氨酸激酶實現(xiàn)的。國外有報道〔11〕稱索拉非尼可以大大延長HCC晚期患者的生存時間，并且具有十分優(yōu)良的耐受性。甲苯磺酸索拉非尼也揭開了分子靶向治療HCC的序幕。

甲苯磺酸索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝癌晚期的患者，其原理為，TACE阻斷了癌細胞的血液供應(yīng)，在這種情況下，會刺激癌細胞新生大量血管，而甲苯磺酸索拉非尼正好可以抑制血管生成。本次實驗的不足之處在于實驗樣本較小，只能用M-K法分析其生存率，而且患者病情的發(fā)展可能存在時空差異性。

4 參考文獻

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