老年食管癌患者調(diào)強(qiáng)放療同期奈達(dá)鉑化療最大耐受劑量

段 偉 康 婷 喬 健 劉寧寧 劉 敏

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，陜西 延安 716000)

食管癌同期放化療被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療。國內(nèi)雖然也進(jìn)行了同期放化療的廣泛研究,但化療的給藥方法、藥物劑量、周期數(shù)差別很大，尚無標(biāo)準(zhǔn)。到目前為止，國內(nèi)同期放化療食管癌化療劑量的遞增試驗，選擇的是傳統(tǒng)的氟尿嘧啶+順鉑(5-Fu+DDP)兩藥。鑒于5-Fu+DDP(FP)方案毒副作用大，老年患者常難以耐受，因此FP方案同步放化療在老年食管癌患者中并沒有得到廣泛應(yīng)用。奈達(dá)鉑是第二代鉑類化合物，消化道及腎臟毒性明顯低于順鉑，而且奈達(dá)鉑單藥對晚期食管癌有效率為 51.7%〔1，2〕。本試驗為了確定老年患者同步放化療奈達(dá)鉑的最大耐受劑量(MTD)，進(jìn)行劑量遞增試驗。

1 材料與方法

1.1臨床資料 2011年2月至2012年1月我院病理證實的食管鱗癌患者18例，其中男10例，女8例,年齡60～70歲，中位年齡65 歲，卡氏評分(KPS)≥70分。臨床分期標(biāo)準(zhǔn)參照高獻(xiàn)書等〔3〕提出的CT分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期2例，Ⅱa期7例，Ⅱb期6例，Ⅲ期3例。

1.2入組、排除及退出標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：白細(xì)胞計數(shù)(WBC)≥4.0×109/L，血小板(PLT)≥100×109/L，血紅蛋白(HGB)>110 g/L；肝腎功能正常；無食管瘺;未接受過胸部放療或化療；無嚴(yán)重并發(fā)癥；早期或病期能手術(shù)而因內(nèi)科疾病如心臟病、高血壓等不能手術(shù)或不愿手術(shù)者；均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他部位惡性腫瘤病史；有嚴(yán)重的心肺并發(fā)癥，有其他嚴(yán)重疾病(如6個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死)；4 w內(nèi)曾接受過放療。退出標(biāo)準(zhǔn)：患者要求退出；發(fā)生嚴(yán)重不良事件;病情進(jìn)展；不能按試驗計劃進(jìn)行。

1.3放療設(shè)備與藥物 德國西門子6MV-X線高能直線加速器，美國醫(yī)科達(dá)CMS三維治療計劃系統(tǒng)；奈達(dá)鉑(NDP)(10 mg/支)，購自南京東捷藥業(yè)有限公司。

1.4研究方法 ①放療：采用調(diào)強(qiáng)放射治療，計劃設(shè)計根據(jù)國際輻射單位和測量委員會(ICRU)50號報告中關(guān)于照射靶區(qū)的規(guī)定，確認(rèn)大體腫瘤體積(GTV)：為食管原發(fā)病灶。以影像學(xué)(如食管造影片)顯示和(或)內(nèi)鏡(食管鏡)所示的腫瘤長度。腫大轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為影像學(xué)顯示的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTVnd)。并參照中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)，臨床靶體積(CTV)：包括GTV、GTVnd+淋巴引流區(qū)，CTV在GTV和GTVnd四周均放0.8～1.0 cm(平面)，上下方向均放3～5 cm，或在有淋巴結(jié)腫大轉(zhuǎn)移的CT層面的上下各外放1.5～2.0 cm。同時包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高的相應(yīng)淋巴引流區(qū)域。計劃靶體積(PTV)：在CTV基礎(chǔ)上各外放0.5 cm。并勾畫正常組織肺、脊髓及心臟。物理師根據(jù) PTV、 肺和脊髓的體積直方圖(DVH)設(shè)計出優(yōu)化的治療方案，95%PTV 56～60 Gy/2 Gy/28～30 F。正常組織受量均控制在安全范圍之內(nèi)。②化療：起始劑量為20 mg/m2，放療1 d用藥,以后每周用藥1次,共6次。遞增劑量為奈達(dá)鉑5 mg/m2。每劑量組5例，如無劑量限制毒性(DLT)出現(xiàn)則進(jìn)入下一劑量組,直到出現(xiàn)DLT，出現(xiàn)DLT的前一劑量即為MTD。如該劑量組有1例出現(xiàn)DLT，同一劑量再做3例，如不出現(xiàn)可升至下一劑量組，反之則停止試驗。

1.5MTD的確定 DLT的次一級劑量水平即為MTD。DLT定義為3級或3級以上毒性反應(yīng)，具體標(biāo)準(zhǔn)為：①血液學(xué)毒性：3級WBC或中性粒細(xì)胞減少≥7 d；3、4級PLT減少；3、4級HGB減少。②非血液學(xué)毒性：3級上消化道反應(yīng)≥7 d或4級上消化道反應(yīng)；3級或3級以上的放射性食管炎、放射性肺炎、 肝腎功能損傷。

1.6觀察指標(biāo)和評判標(biāo)準(zhǔn) ①近期療效評定采用世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR計算有效率。②毒副反應(yīng)觀察：按美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)毒性判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

2 結(jié) 果

2.1劑量遞增和MTD 從奈達(dá)鉑20 mg·m-2·w-1開始，放療第1、8、15、22、29、36天用藥，共 6次。當(dāng)進(jìn)行到奈達(dá)鉑30 mg·m-2·w-1時，1例出現(xiàn)了DLT(放療劑量40 Gy/2 Gy/20 F時)，DLT為Ⅲ度骨髓抑制及Ⅲ度放射性食管炎。隨即入組3例，其中2例出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制(放療劑量46 Gy/2 Gy/23 F時)。該實驗隨之終止，未進(jìn)入下一劑量組。奈達(dá)鉑25 mg·m-2·w-1為MTD。

2.2不良反應(yīng)觀察 見表1。無惡心、嘔吐、肝、腎功能異常。

表1 治療相關(guān)不良反應(yīng)

2.3有效率 從放療結(jié)束之日起開始隨訪，隨訪率為100%，隨訪8～14(10.2)個月。在放療結(jié)束時和放療后1、3個月接受胸部CT和胃鏡檢查以評價療效，CR 16.7%(3/18)，PR 55.6%(10/18)，SD 11.1% (2/18)，總有效率(CR+PR)72.2%。1例死亡，1例8.2個月后腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，另1例1.2 年后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移伴野內(nèi)局部復(fù)發(fā)，其余15例至隨訪截止日均存活。

3 討 論

多項研究表明〔4，5〕，食管癌同步放化療療效優(yōu)于單純放療。因此，同步放化療已成為美國、歐洲等國家不能手術(shù)食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。FP方案是食管癌同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，老年食管癌患者能否耐受FP方案存在較大爭議。奈達(dá)鉑即順-二氨基甘醇酸鉑，是新一代鉑類抗癌藥。馬劍波等〔6〕研究表明奈達(dá)鉑每周化療同步放療治療老年食管癌近期療效較好,骨髓抑制加重,但可耐受。胡偉國等〔7〕研究表明三維適形放射治療同步奈達(dá)鉑化療能明顯提高食管癌的近期療效，且不良反應(yīng)可耐受。

本研究發(fā)現(xiàn)奈達(dá)鉑同步化療主要DLT為骨髓抑制和放射性食管炎。與王玉斌等〔8〕的報道結(jié)果相似，但本研究有效率偏低，這可能和研究對象為60歲以上老年人有關(guān)。且本地為山區(qū)，居民營養(yǎng)狀況一般，體質(zhì)一般有關(guān)。總之，老年食管癌調(diào)強(qiáng)放療同期奈達(dá)鉑化療25 mg·m-2·w-1是安全可行的，且毒副反應(yīng)可耐受。遠(yuǎn)期生存率需要進(jìn)一步隨訪。

4 參考文獻(xiàn)

1Taguchi T，Wakui A，Nabeya K，etal.A phase Ⅱ clinical study of cis-diammine glycolato platinum，254-S，for gastrointestinal cancers.254-S gastrointestinal Cancer Study Group〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho，1992；19(4)：483-8.

2Hirata S，Yatsuyanhgi E，Yamazki H，etal.Neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer by administration of nedaplatin alone〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho，2000；27(2)：221-6.

3高獻(xiàn)書，陳 坤，周志國，等.放射治療食管癌CT分期的研究〔J〕.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2003；24(3)：153-4.

4Kato H，F(xiàn)ukuchi M，Manda R，etal.Efficacy and toxicity of nedaplatin and 5-FU with radiation treatment for advanced esophageal carcinomas〔J〕.Anticancer Res，2003；23(4)：3493-8.

5Osawa S，F(xiàn)uruta T，Sugimoto K，etal.Prospective study of daily low-dose nedaplatin and continuous 5-fluorouracil infusion combined with radiation for the treatment of esophageal squamous cell carcinoma〔J〕.BMC Cancer，2009；9:408.

6馬劍波，季 斌.奈達(dá)鉑加同步放射治療老年食管癌有效性及安全性觀察〔J〕.交通醫(yī)學(xué)，2010;24(3)：308-12.

7胡偉國，宋啟斌.三維適形放療同步奈達(dá)鉑化療治療食管癌的近期療效觀察〔J〕.腫瘤防治研究，2009;36(9):781-3.

8王玉斌，徐瑩玲，陳文俊，等.食管癌同期放化療中奈達(dá)鉑劑量遞增臨床Ⅰ期試驗〔J〕.腫瘤學(xué)雜志，2011;17(8)：595-8.