伊班膦酸鈉聯合辛伐他汀治療2型糖尿病合并骨質疏松的臨床研究

李軍,莊賀

(聊城中醫院，山東 聊城 252200)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并骨質疏松癥是T2DM患者并發全身骨量減少、骨微結構損壞、骨脆性增加、骨強度降低、易骨折的一種全身性骨代謝障礙性疾病，是T2DM患者長期周身性疼痛和活動障礙、致殘的重要原因,其具有高發病率、高致殘率、高致死率等特點，已嚴重影響患者的身心健康及生活質量。因此，尋找一種有效的治療對改善T2DM合并骨質疏松癥患者生活質量有著重要意義。伊班膦酸鈉屬于第3代雙膦酸鹽類中的一種，在膦酸鹽類藥物中，其抑制骨重吸收能力最強、毒性最低。近年來，有研究者發現他汀類藥物除了具有降低膽固醇作用外，還具有促進骨質形成的作用[1]。本研究采用伊班膦酸鈉聯合辛伐他汀治療T2DM合并骨質疏松癥，觀察患者骨代謝及骨密度(bone mineral density，BMD)的變化，探討其臨床療效及安全性，以期提供一種有效治療T2DM合并骨質疏松癥的方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2010年1月至2012年12月我院收治住院的T2DM合并骨質疏松癥患者115例。納入標準：均符合世界衛生組織(WHO)制定T2DM診斷標準(1999年版)[2]：空腹血糖≥7.0mmol·L-1，餐后2h血糖≥11.1mmol·L-1；采用雙能X 線吸收測定法測BMD[3]：SD≤-2.5為骨質疏松；男性患者<70歲，女性患者絕經>10年。排除標準：合并影響骨代謝的疾病如性腺、腎上腺、甲狀腺等；合并有影響鈣(Ca)和維生素D吸收的腎臟及腸道疾病；長期服用其他影響骨代謝藥物；先天性和獲得性骨代謝障礙疾病；1型糖尿病。根據隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組：觀察組58例，其中男13例，女45例；年齡58～83歲，平均(73.2±12.0)歲；體重指數(BMI)為21.7～26.9kg·m-2，平均(23.3±1.5)kg·m-2；空腹血糖(8.3±1.4)mmol·L-1；病程1.0～10.3年，平均(3.1±1.0)年。對照組57例，其中男11例，女46例；年齡59～85歲，平均(74.0±12.5)歲；BMI為21.1～27.2kg·m-2，平均(23.6±1.7)kg·m-2；空腹血糖(8.4±1.6)mmol·L-1;病程1.2～11.5年，平均(3.3±1.4)年。兩組患者性別、年齡、BMI等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組常規給予阿法迪三 0.5μg·次-1，1次·d-1；珍牡腎骨膠囊 0.63g·次-1，3次·d-1；伊班膦酸鈉注射液(商品名：艾本)首劑量2mg，此后均給予3mg，靜脈注射，每隔3個月注射1次。觀察組在對照組基礎上加用辛伐他汀，40mg·次-1，每晚口服。兩組均連續治療12個月后觀察療效。兩組患者均飲食控制，適度活動，強化降糖治療，定期檢測血糖，均未用其他抗骨質疏松藥物(為確保組間有可比性，飲食控制、體育鍛煉及降糖藥物治療在兩組間差異無統計學意義)。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者治療前、治療12個月后血Ca、血磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、血清Ⅰ型膠原C末端肽(s- CTX)及血清抗酒石酸酸性磷酸酶- 5b(TRACP- 5b)、血清骨源性堿性磷酸酶(BAP)、血清骨鈣素(OC)及BMD的變化。

血Ca、P、ALP采用生化分析法測定，儀器采用BS- 200全自動生化儀，購自深圳邁瑞醫療器械有限公司。s- CTX及TRACP- 5b采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定，s- CTX、TRACP- 5b試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司。血清BAP、OC用電化學發光免疫分析法測定，儀器采用羅氏cobas e 411全自動電化學發光免疫分析儀，購自羅氏診斷產品(上海)有限公司。采用雙能X線吸收法測定患者腰椎L2～4及股骨粗隆、左側股骨頸、Ward三角區各點的BMD，儀器采用韓國昊美SPUS公司生產的骨密度儀。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后血清Ca、P、ALP、TRACP- 5b、s- CTX、BAP、OC變化情況

兩組患者治療前血清Ca、P、ALP、TRACP- 5b、s- CTX 、BAP、OC差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療12個月后TRACP- 5b、s- CTX明顯低于對照組(P<0.05)，BAP、OC水平則明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

組 別時間nCa/mmol·L-1)P/mmol·L-1ALP/IU·L-1TRACP-5b/U·L-1s-CTX/ng·ml-1BAP/μg·L-1OC/ng·ml-1觀察組治療前582.20±0.381.35±0.2473.6±11.268.96±0.610.52±0.1712.38±3.696.62±1.33治療后582.22±0.351.36±0.2774.98±10.864.13±0.370.26±0.0921.45±4.3510.20±1.57對照組治療前572.21±0.421.34±0.2373.8±11.3075.47±10.730.51±0.1612.33±3.666.60±1.34治療后572.23±0.331.36±0.258.97±0.584.72±0.460.30±0.1118.56±4.399.15±1.52兩組治療后比較t值0.1580.0000.2537.5852.1363.5463.643P值0.87 1.000.80 0.000.030.000.00

2.2 兩組患者治療前后不同部位BMD變化情況

兩組患者治療前腰椎L2～4、股骨頸、股骨粗隆、Ward三角區BMD差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療12個月后腰椎L2～4、股骨頸的BMD明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后不同部位BMD變化情況 g·cm-2

3 討 論

目前，T2DM并發骨質疏松癥的機制尚無統一定論，其機制主要為：(1) 胰島素缺乏。胰島素可通過與成骨細胞膜上胰島素受體結合而刺激成骨細胞生成；可促使1，25羥基D3轉化為1，25二羥基D3，后者可促進骨形成蛋白的產生，利于骨形成；可促進成骨細胞合成骨膠原組織，利于成骨細胞黏附骨膠原蛋白，而T2DM由于胰島素缺乏使成骨細胞生成減少，OC降低，進而使骨吸收大于骨生成[4]。(2) 高血糖。T2DM患者由于血糖增高易產生滲透性利尿，致使Ca、P排泄增加，誘發甲狀旁腺亢進，甲狀旁腺激素分泌增加，導致溶骨增加、骨量減少；慢性高血糖增加了機體糖基化終末產物的產生并與其受體結合，從而增加破骨細胞活性，促進骨的吸收[5]；高血糖可降低抑制胰島素樣生長因子的合成與釋放，而胰島素樣生長因子具有胰島素樣的活性，可刺激成骨細胞的復制和骨基質的形成，因此其減少會導致成骨細胞數目減少，骨形成降低[6]。(3) T2DM通常伴有脂代謝異常，使微血管粥樣化，直接影響骨骼系統微循環，骨骼新生血管供血不足導致骨形成減少。

s- CTX及TRACP- 5b、BAP、OC是骨代謝的生化指標，可反映骨代謝或骨轉換的過程中成骨細胞形成新骨和破骨細胞吸收舊骨的狀態。通常認為，s- CTX、TRACP- 5b與骨吸收的活躍相關，OC、BAP的升高與骨形成有關[7]。血清s- CTX是CTX在降解時產生的羧基末端肽鏈片段；TRACP- 5b是由破骨細胞分泌，兩者在血清中濃度增加反映骨質轉換率升高[8]。OC為非特異性膠原蛋白，成骨細胞合成為主，其大部分在成熟過程中沉積于骨基質，未沉積的OC則直接進入血循環，骨基質降解產生的OC也進入血循環；BAP由成骨細胞產生，兩者在血清中的濃度可反應成骨細胞活性及骨形成情況。本研究嘗試通過觀察治療前后患者骨代謝生化指標的改變來評估藥物的療效。

伊班膦酸鈉為第3代雙膦酸鹽，既可有效抑制破骨細胞活性，亦可加速破骨細胞凋亡，其抗骨吸收功效比為1∶10000[9],以往主要用于治療骨轉移或腫瘤引起的高鈣血癥。近年來，有學者用于治療絕經后女性骨質疏松及糖皮質激素引起的男性骨質疏松，取得了較滿意的療效[10]。辛伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有降低血總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇、預防動脈粥樣硬化的作用。除了降脂之外，有學者研究發現辛伐他汀還可促進骨質疏松患者的骨形成，改善BMD，其作用機制可能為：辛伐他汀通過刺激骨形態發生蛋白- 2的mRNA基因表達誘導間質干細胞向成骨細胞轉化，從而增加OC的表達，進而促進骨形成[11]。本研究中，觀察組患者采用伊班膦酸鈉聯合辛伐他汀治療12個月后，血清s- CTX、TRACP- 5b水平明顯低于對照組患者，而血清OC、BAP則高于對照組，同時還發現，觀察組患者治療后腰椎L2～4及股骨頸BMD明顯優于對照組患者，提示伊班膦酸鈉聯合辛伐他汀治療T2DM合并骨質疏松癥在抑制骨吸收、促進骨形成的作用方面較單純使用伊班膦酸鈉具有一定的優勢。由于糖尿病本身是一種全身性代謝性障礙疾病，該病繼發產生的多重并發癥如血脂異常、胰島素缺乏等均會影響骨代謝，而辛伐他汀具有降脂和促進骨形成的雙重作用，這可能是伊班膦酸鈉聯合辛伐他汀療效優于單純應用伊班膦酸鈉的原因。

綜上所述，對T2DM合并骨質疏松癥的治療，伊班膦酸鈉聯合辛伐他汀的促進骨形成、抑制骨吸收、增加骨BMD的作用優于單純伊班膦酸鈉。這也啟發我們，在防治T2DM合并骨質疏松癥時，除了給予抑制骨吸收、促骨形成的藥物治療外還應積極治療T2DM，控制影響骨代謝的危險因素，如降血糖、改善胰島素缺乏和脂代謝異常等，如此方可進一步提高臨床療效，降低該病的致殘率和病死率。

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