初診老年肥胖2型糖尿病患者血清nesfatin-1及apelin水平與胰島素抵抗的關系

譚麗艷 齊亞靈 李洪源 徐海波

(哈爾濱醫科大學公共衛生學院，黑龍江 哈爾濱 150081)

病態肥胖是2型糖尿病(T2DM)和胰島素抵抗(IR)病理過程的主要參與者。nesfatin-1和apelin作為脂肪細胞因子均可調節攝食，參與肥胖、T2DM等多種代謝性疾病〔1，2〕，而確切機制尚未闡明。本研究測定不同代謝狀態下老年人群血清nesfatin-1和apelin的水平變化，探討其與肥胖、T2DM 和 IR的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年6月至2013年5月本院門診和病房就診的老年初診T2DM患者59例，均符合1999年世界衛生(WHO)糖尿病診斷標準，按亞太地區(2000年)肥胖診斷標準，體質指數(BMI)≥25 kg/m2為肥胖，分為肥胖T2DM患者T2DM-OB組30例，其中男16例，女14例，平均年齡(61.24±9.58)歲；體重正常T2DM患者為T2DM-NW組29例，其中男16例，女13例，平均年齡(59.31±11.90)歲；入組前排除飲食、運動及藥物治療，無急慢性并發癥。另取同期本院體檢健康者30例設為對照(NC)組，其中男16例，女14例，平均年齡(59.28±7.62)歲。3組均無急慢性感染，無嚴重心、肝、腎疾病，無惡性腫瘤、免疫性疾病及其他內分泌疾病。

1.2方法 受試對象均詳詢病史，計算BMI。受試對象隔夜禁食10 h后于次日清晨采集空腹肘靜脈血5 ml，測定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIns)、血脂〔三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕；另留血樣標本高速離心后-70℃冰箱保存，以供血清 nesfatin-1、apelin 水平檢測。FPG 等生化指標測定采用免疫比濁法(日本奧林巴斯AU-2700全自動生化分析儀)；FIns測定采用電化學發光法(德國羅氏2010 Elecsys)；空腹血清nesfatin-1、apelin水平測定采用酶聯免疫吸附(ELLSA)法。穩態模型公式計算IR指數(HOMA-IR)=FPG×FIns/22.5，HOMA-IR≥2為IR、胰島β細胞功能指數(HOMA-β)=FIns×20/(FPG-3.5)；定量胰島素敏感性檢測指數(QUICKI)計算胰島素敏感性指數(ISI)，ISI=1/〔Log FPG+Log FIns〕。

2 結 果

2.13組各項觀察指標比較 3組血清FPG、FIns、TG、HDL-C、TC、nesfatin-1、apelin水平及HOMA-IR、HOMA-β、ISI差異均有統計學意義(P<0.05)；而3組血清LDL-C水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組各項觀察指標比較

2.2nesfatin-1、apelin 與其他指標pearson秩相關分析 nesfatin-1、apelin 均與 BMI、FPG、TG、TC、LDL-C、FIns、HOMA-IR 呈正相關(P<0.05)，與 HDL-C、HOMA-β、ISI 呈負相關(P<0.01)，且 nesfatin-1 與 apelin 呈正相關(P<0.01)。見表2、3。

2.3多元線性逐步回歸分析 分別以血清nesfatin-1、apelin水平為因變量，BMI、FPG、FIns、TG、TC、HDL、LDL、HOMA-IR、ISI、HOMA-β為自變量進行多元逐步回歸分析后顯示，apelin(β=0.534，P<0.01)、FPG(β=0.295，P<0.01)、FIns(β=0.211，P<0.01)為影響 nesfatin-1 的最顯著因素，常數項為0.016；nesfatin-1(β=0.204，P<0.01)為影響apelin 的最顯著因素，常數項為3.023。

表2 nesfatin-1同其他指標的pearson秩相關分析結果

表3 apelin同其他指標的pearson秩相關分析結果

3 討 論

IR是包括病態肥胖、2型糖尿病等眾多代謝性疾病的核心機制。nesfatin-1和apelin作為脂肪因子已被證實參與以上疾病的病理進程。

綜合先前基礎及臨床研究分析，導致初診老年肥胖T2DM患者血清nesfatin-1和apelin水平的變化水平變化的可能機制為胰島素和 nesfatin-1 共表達于胰島β細胞，高血糖胰島素分泌上調 nesfatin-1 表達〔1，2〕。T2DM 初期 IR 狀態下組織合成和分泌增加并伴隨高胰島素共同釋放入血所致，是機體對葡萄糖代謝紊亂發揮的一種代償性保護作用。研究發現胰島素能夠上調 T2DM 患者的脂肪組織 apelin 表達水平，而 apelin 又可抑制高糖刺激下的胰島素分泌〔3〕。apelin 水平升高既有可能是高血糖毒性破壞了 apelin 與胰島素之間的動態平衡，進而引起脂肪組織 apelin 的代償性升高，同 nesfatin-1 類似，亦是機體的一種保護性因子。

目前關于nesfatin-1和IR間的關系爭議尚少，在糖尿病領域的研究大多數實驗結果趨于以改善 IR 為主。本研究同Zhang等〔4〕研究一致。Nakata等〔5〕研究發現，高血糖可增加飲食誘導的肥胖大鼠胰島細胞nesfatin-1分泌，與此同時nesfatin-1又能激活胰島β細胞的L型Ca2+通道，使胰島素的分泌也增加，提示nesfatin-1是一個葡萄糖敏感的直接作用于胰島β細胞的胰島素分泌肽。Yang 等〔6〕研究發現，飲食誘導的IR大鼠側腦室內nesfatin-1重組蛋白短期灌注能激活肝組織INSR/IRS/Akt和AMPK/TORC2信號通路，使其磷酸化水平顯著增高，進而抑制肝葡萄糖產生，促進肌肉組織對葡萄糖攝取，增強肝胰島素敏感性。胰島素的生理機制之一便是抑制肝葡糖糖輸出，促進機體組織利用葡萄糖。總之，nesfatin-1不僅能夠降低血糖同樣具有改善機體胰島素敏感性的作用。

TNF-α能夠上調脂肪組織apelin表達，說明apelin極有可能是炎癥、肥胖、IR之間的重要連接點〔3〕。在IR的小鼠模型中，脂肪組織TNF-α的基因表達增加，apelin可以通過JNK/IRS-1/AKT/GSK信號通路逆轉肝臟TNF-α誘導的糖原合成減少，進而改善 IR〔7〕。在骨骼肌組織中的研究也同樣得到了證實，apelin可呈時間-劑量依賴性地增加離體的IR骨骼肌、3T3-L1脂肪細胞對葡萄糖的攝取，增強IR 3T3-L1脂肪細胞對胰島素的敏感性。apelin也能降低炎癥因子IL-6 mRNA的表達，從而改善IR時輕度炎癥狀態〔8〕。apelin能夠通過不同途徑改善胰島素敏感性。

綜上，nesfatin-1和apelin均與肥胖、糖脂代謝及IR存在著緊密聯系，深入研究可能為T2DM及IR所致相關疾病的診治提供一些新的途徑。然而血清中的nesfatin-1是否主要由胰島分泌及其受體鑒定，nesfatin-1和apelin對胰島素信號系統、水鹽代謝的影響及中樞認知功能調節等方面則有待于進一步研究。

4 參考文獻

1Cui H,Sohn JW,Gautron L,etal. Neuroanatomy of melanocortin-4 receptor pathway in the lateral hypothalamic area〔J〕. J Comp Neurol,2012;520(18):4168-83.

2Gonzalez R，Reingold BK，Gao X，etal.Nesfatin-1 exerts a direct，glucose dependent insulinotropic action on mouse islet beta and MIN6 cells〔J〕.J Endocrinol，2011；208(3)：R9-16.

3Daviaud D，Boucher J，Gesta S，etal.TNF-α up-regulates Apelin expression in human and mouse adipose tissue〔J〕.FASEB J，2006；20(9)：1528-30.

4Zhang Z，Li L，Yang M，etal.Increased plasma levels of nesfatin-1 in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus〔J〕.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2012；120(2)：91-5.

5Nakata M，Manaka K，Yamamoto S，etal.Nesfatin-1 enhances glucose-induced insulin secretion by promoting Ca(2+) influx through L-type channels in mouse islet β-cells〔J〕.Endocrinol J，2011；58(4)：305-13.

6Yang M，Zhang Z，Wang C，etal.Nesfatin-1 action in the brain increases insulin sensitivity through Akt/AMPK/TORC2 pathway in diet-induced insulin resistance〔J〕.Diabetes，2012；61(8)：1959-68.

7Chu J，Zhang H，Huang X，etal.Apelin ameliorates TNF-α-induced reduction of glycogen synthesis in the hepatocytes through G protein-coupled receptor APJ〔J〕.PloS One，2013；8(2)：57231.

8Attané C，Foussal C，Le Gonidec S，etal.Apelin treatment increases complete fatty acid oxidation，mitochondrial oxidative capacity，and biogenesis in muscle of insulin-resistant mice〔J〕.Diabetes，2012；61(2)：310-20.