糖尿病腎病患者血清血管內皮生長因子和血管生成素-2的測定及臨床意義

張豐姣 康志強 王繼萍 楊楠楠 何 麗 李清楚

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院內分泌科，河南 鄭州 450000)

研究顯示，糖尿病腎病(DN)發展過程中存在著細胞因子介導的慢性低水平炎癥反應〔1〕。血管內皮生長因子(VEGF)及血管生成素(Ang)-2可能參與DN 的發生和發展。本研究通過測定DN患者血清VEGF及Ang-2水平，探討其在DN發生發展中的關系。

1 資料與方法

1.1對象 鄭州大學附屬鄭州中心醫院2010年9月至2013年6月部分住院2型糖尿病(T2DM)患者68例，其中糖尿病非腎病(DM1組)：尿微量白蛋白排泄率(UAER)<20 μg/min，26例，男14例，女12例，平均年齡(53.1 ±10.0)歲，病程5.0 ～14.9年；DN患者分為兩組，DM2組(UAER 20～200 μg/min)24例，男10例，女12例，平均年齡(54.4 ±12.8)歲，病程4.6～12.9年；DM3組(UAER>200 μg/min)18例，男8例，女10例，平均年齡(54.0 ±10.3)歲，病程4.6～12.9年。對照組20例，平均年齡(54.5 ±10.1)歲。入選標準：①DM組均按照WHO診斷標準診斷為T2DM；②對照組空腹血糖及糖耐量均正常。排除急性感染期、糖尿病酮癥及心臟、腎臟疾病患者，同時伴有腫瘤、自身免疫性疾病者亦除外。

1.2方法 均于清晨采集空腹靜脈血約3 ml，測定VEGF、Ang-2及糖化血紅蛋白(HbA1c)。采用酶聯免疫吸附試驗ELISA法檢測VEGF及Ang-2，試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司，嚴格按試劑盒說明操作。

1.3統計學處理 采用SPSS19.0統計軟件進行t檢驗。

2 結 果

2.1各組血清VEGF、Ang-2、HbA1c水平比較 DM組VEGF、Ang-2水平與對照組有顯著差異(P<0.05)；不同UAER DM組VEGF、Ang-2水平有顯著差異(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清VEGF和Ang-2水平比較

2.2VEGF、Ang-2相關性分析 DN患者血清VEGF與Ang-2水平呈正相關(r=0.93，P<0.05)。

3 討 論

糖尿病腎病主要病理表現為腎小球毛細血管基膜增厚、腎小球細胞外基質積聚引起的微血管病變以及腎小球毛細血管通透性增高〔2〕，其實質是血流動力學及代謝紊亂導致的微血管病變，高血糖導致的代謝和血流動力學改變，觸發細胞內信號分子，導致血管生長因子和細胞因子的異常激活，如VEGF和血管生成素，其在腎小球濾過屏障及結構功能改變中起重要作用。Ang-2和VEGF均與血管新生密切相關。研究顯示，VEGF在DN的發生發展中起重要作用〔3〕。VEGF主要作用于血管內皮細胞的絲裂原，其基因表達受多種因素調控，如缺氧、缺血、高糖、高血壓等，一般情況下其表達處于低水平，僅維持血管密度的生理穩態，在特殊因素刺激下其基因表達明顯升高〔4〕，可通過改變內皮細胞的結構和功能、增加腎小球毛細血管的通透性、腎臟肥大等機制參與 DN 進展。Ang-2參與引發血管的重新塑型和內膜去穩定作用〔5〕。Ang-1及Ang-2均可與受體Tie2結合，Ang-1可誘導Tie2的磷酸化從而促進血管穩定；相反，Ang-2與Tie-2結合卻拮抗Ang-1/Tie-2受體信號介導的血管內皮穩定作用〔6〕，使血管處于不穩定、可塑狀態，形成不穩定滲漏性的血管；同時受其他促血管生成因子的刺激，在VEGF 存在時促進血管生成，缺乏時促進血管萎縮〔7〕。Benest等〔8〕體外研究也顯示，Ang-2是多血管通透性誘導因子的關鍵。已有研究顯示，Ang-2和VEGF與糖尿病視網膜病變相關，其水平與視網膜病變程度正相關〔9〕。Martynov等〔10〕的研究顯示，VEGF和Ang-2水平與DN及其損害程度以及貧血相關。越來越多的證據表明低水平炎癥反應在DN、視網膜病變及神經病變等微血管病變中起重要作用。也有研究指出把Ang-2及VEGF作為早期DN治療的有效靶點的可能性。在糖尿病大鼠實驗中，VEGF表達增加，而拮抗VEGF治療后腎小球超濾狀態、蛋白尿、腎小球肥大均有所改善〔11，12〕。

綜上所述，VEGF和Ang-2均參與了DN 的發生、發展過程，其水平與DN嚴重程度呈正相關。因此，動態觀察患者血清VEGF和Ang-2水平可幫助評價DN的病變程度。

4 參考文獻

1Mora C，Navarro JF.The role of inflammation as a pathogenic factor in the development of renal disease in diabetes〔J〕.Curr Diab Rep，2005；5(6)：399-401.

2Stehouwer CD，Schaper NC.The pathogenesis of vascular complications of diabetes mellitus：one voice or many〔J〕?Eur J Clin Invest，1996；26(7)：535-43.

3辛 穎，婁能俊，邢海燕，等.血管內皮生長因子、轉化生長因子在糖尿病腎病的改變及治療后的變化〔J〕.細胞與分子免疫學雜志，2008；24(4)：380-1.

4楊曦明，謝印芝，張東祥.血管內皮細胞生長因子與高原肺水腫發病的關系〔J〕.中華醫學雜志，2000；80(12)：931.

5Maisonpierre PC，Suri C，Jones PF,etal.Angiopoietin-2，a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis〔J〕.Science，1997；277(5322)：55-60.

6Thomas M，Augustin HG.The role of the angiopoietins in vascular morphogenesis〔J〕.Angiogenesis，2009；12(2)：125-37.

7Satchell SC，Mathieson PW.Angiopoietins：microvascular modulators with potential roles in glomerular pathophysiology〔J〕.J Nephrol，2003；16(2)：168-78.

8Benest AV，Kruse K，Savant S,etal.Angiopoietin-2 is critical for cytokine-induced vascular leakage〔J〕.PloS One，2013；8(8)：e70459.

9Watanabe D，Suzuma K，Suzuma I,etal.Vitreous levels of angiopoietin 2 and vascular endothelial growth factor in patients with proliferative diabetic retinopathy〔J〕.Am J Ophthalmol，2005；139(3)：476-81.

10Martynov SA，Shestakova MV，Kutyrina IM,etal.Role of circulating angiogenic factors in diabetic kidney disease〔J〕.Vestn Ross Akad Med Nauk，2013；2：35-42.

11Khoury CC，Ziyadeh FN.Angiogenic factors〔J〕.Contrib Nephrol，2011；170：83-92.

12de Vriese AS，Tilton RG，Elger M,etal.Antibodies against vascular endothelial growth factor improve early renal dysfunction in experimental diabetes〔J〕.J Am Soc Nephrol，2001；12(5)：993-1000.