聯苯吡菌胺的合成路線綜述

鮑樟水等

1 前言

聯苯吡菌胺，英文名Bixafen，是拜耳公司開發的一種新型谷類殺菌劑，屬于吡唑酰胺類琥珀酸脫氫酶抑制劑，主要用于防治葉枯病、銹病等病害，對植物生理有積極的作用，可增強抗逆性，提高產量。目前，國內對其研究還較少，基本沒有國內廠家進行工業化生產。

聯苯吡菌胺CAS 號為581809-46-3，化學名稱N-（3'，4'-二氯-5-氟[1，1'-聯苯]-2-基）-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺， 結構式如圖1：

2 合成路線綜述

聯苯吡菌胺的合成路線大致可分為五條，路線圖如圖2、圖3。幾條路線均經過中間體3，4-二氯-5-氟-2-聯苯氨再經一步反應制得目標產物。其中，路線1、2、3、4 以2-溴-4-氟苯胺為初始原料，且均需用到鈀催化劑；路線2、3、4、5 均需用到另一關鍵中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯。現對聯苯吡菌胺及關鍵中間體1-甲基-3-二氟甲-4-吡唑甲酰氯的各條合成路線進行綜述并對各路線的工業化價值進行評述。

2.1 合成路線1

路線1 先以2-溴-4-氟苯胺與3，4-二氯苯硼酸為原料在鈀催化劑的存在下進行suzuki 偶聯反應制得中間體3，4-二氯-5-氟-2-聯苯氨。聯苯胺中間體再與1-甲基-3-二氟甲基-4-溴吡唑以及一氧化碳在高溫高壓下反應制得目標產物，總收率57.0%。

此路線較短，總收率較高，且不需要合成中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯。但是，使用高溫高壓并通入一氧化碳的合成條件對安全生產非常不利，并且需要特定的催化劑，因此本文認為此路線不是工業化生產的最優選擇。

2.2 合成路線2

路線2 同樣是先以2-溴-4-氟苯胺與3，4-二氯苯硼酸為原料在鈀催化劑的存在下進行suzuki 偶聯反應制得中間體3，4-二氯-5-氟-2-聯苯氨。然后聯苯胺中間體與1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯進行酰化反應制得目標產物。報道此路線的專利文獻中并沒有報道目標產物的實例，但可通過其它文獻報道的相關反應推測出此條路線的總收率約63%。此路線還有一個改進版本：使用二（3，4-二氯苯基）硼酸代替3，4-二氯苯硼酸進行suzuki 偶聯反應，能有效降低鈀催化劑的用量，大大節省催化劑成本。另外，相關反應的順序也可更換，即先進行酰化反應再進行suzuki 偶聯反應， 但如此顯然于成本不利，因為合成復雜的酰氯中間體的單耗會上升，而3，4-二氯苯硼酸的價格顯然是低于此中間體的。

此路線收率較高且生產安全性已大大改進。

然而，雖然主要反應僅2 步，但Pd 催化劑較貴以及關鍵中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯的合成還需要數步才能完成，亦為此路線進行工業化研究的不利之處。故本文認為此路線改進空間較大，有一定的研究價值及工業化前景。

2.3 合成路線3

路線3 將2-溴-4-氟苯胺的氨基用乙酰基保護之后，和乙烯在鈀催化劑的存在下發生heck 偶聯反應，生成N-（2-乙烯基-4-氟苯基）乙酰胺，然后與3，4-二氯噻吩砜反應成環，之后再氧化芳構化以及脫去乙酰基保護劑， 生成關鍵中間體3，4-二氯-5-氟-2-聯苯氨。之后的反應則與路線2相同，酰化生成目標產品，總收率50.5%。

此條路線構思巧妙，沒有使用suzuki 偶聯構造聯苯而是通過芳構化反應構造了一個芳環，從而達到制備聯苯的目的。但步驟較長，僅氨基保護與脫保護就2 步， 加之芳構化反應收率也不高，最高僅77%，導致總收率較前兩條路線要低。

使用了易燃氣體乙烯進行heck 反應有一定的安全隱患，但較路線1 的一氧化碳有優勢。另外，原料3，4-二氯噻吩砜在國內昂貴不易購買，一定程度阻止了此路線的研究開發，故目前此條路線工業化較難，但仍有一定的研究價值。

2.4 合成路線4

路線4 可以說和路線3 是異曲同工， 其沒有用乙烯而是使用3-甲基-3-羥基-1-丁炔醇進行heck 反應，再在堿的作用下生成N-（2-乙炔基-4-氟苯基）乙酰胺，然后二氯噻吩砜反應成環，脫去保護基即得3，4-二氯-5-氟-2-聯苯氨，總收率49.4%。

對比路線3， 此路線少了一步收率較低的芳構化但多了一步收率仍比較低的脫叔丁醇，總體收率比路線3 略低。雖然使用3-甲基-3-羥基-1-丁炔醇比使用乙烯更為安全，但顯而易見的是乙烯要便宜易得得多。故本文認為此路線不如路線3，工業化價值不大。

2.5 合成路線5

路線5 是唯一一條不需要使用鈀催化劑的路線，采用以3，4-二氯苯胺為原料先重氮化再與對氟苯胺偶聯的方法構造聯苯胺中間體，再酰化生成目標產物，總收率55.8%。

雖然此路線的總收率并不是最高的，但其優勢較明顯：原料相對便宜易得并且不需要昂貴的鈀催化劑，操作簡便安全性高。本文認為這是一條最有工業化前景的合成路線， 值得進一步研究。

2.6 中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰

氯的合成路線

中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯的合成路線主要有2 條：第一條以二氟乙酰乙酸乙酯為原料，先與原甲酸三乙酯縮合，再與甲基肼反應閉環，生成1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯，再經水解，酰氯化生成目標產物，總收率62%；第二條路線將原料換成二氯乙酰乙酸乙酯，同樣經縮合、閉環、水解，再使用氟化鉀進行氟氯交換，最后酰氯化得到目標，雖文獻沒有報道全部反應的收率，但僅氟氯交換一步反應收率就只有69%，顯然第一條路線更有優勢。

3 總結

聯苯吡菌胺的各條路線均有一定的研究價值及工業化前景，本文認為最優的路線為路線5，此路線具有原料易得操作簡便的優點，且收率尚可。路線2 也相對較好，但仍使用了昂貴的鈀催化劑，并且苯硼酸需要通過格氏反應制得，價格也較高。路線1 由于其使用了劇毒且無色無味的一氧化碳，故對設備有較高的安全要求。路線3、4目前受使用的原材料試劑的制約比較大，在國內短時間內難以迅速做到低成本。

此外，中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯對聯苯吡菌胺的合成至關重要，其合成工藝筆者認為也有較強的研究價值。

（摘編自《浙江化工》）endprint