攜帶磁性納米顆粒載藥微囊的制備及腫瘤治療的應用研究進展*

房坤楊芳顧寧

攜帶磁性納米顆粒載藥微囊的制備及腫瘤治療的應用研究進展*

房坤楊芳顧寧

顧寧 教育部“長江學者”特聘教授，國家杰出青年基金獲得者，國家重大科學研究計劃項目首席科學家。東南大學生物科學與醫學工程學院院長、東南大學納米科學與技術研究中心主任、江蘇省生物材料與器件重點實驗室主任等。從事分子功能材料薄膜、納米加工以及納米材料制備、表征、及其在生物醫（藥）學領域中的應用研究。完成并正在承擔十多項國家級及省部級科研項目，其中在磁性納米材料、貴金屬納米材料及其生物醫學應用基礎等方面開展研究，發表SCI論文一百余篇，主要成果發表于Adv.Mater、ACS Nano、Biomaterials、Small、Adv Funct Mater、Cell Res等期刊，獲得國家發明專利30余項。獲得國家自然科學二等獎1項、省部級科技獎多項。

通過磁場操控使攜帶磁性納米顆粒的微囊富集在生物體特定部位，可實現微囊對特定組織或器官的靶向輸送。負載抗腫瘤藥物的磁性微囊既可以磁靶向到腫瘤組織，又有緩釋、控釋藥物的優點，已成為實現腫瘤靶向治療的新型藥物載體。本文綜述了脂質體、聚合物電解質微囊、聚合物微球等藥物載體攜帶磁性納米顆粒的制備方法，及其用于抗腫瘤藥物載體的基礎研究進展。

磁性納米顆粒 磁靶向 磁性微囊 控制釋放 熱療聯合化療

隨著化療在腫瘤綜合治療中的重要性提高，藥物載體技術也取得了顯著發展［1］。尤其隨著納米技術與現代醫學和生物學的交叉融合，納米生物醫學取得了長足發展。其中磁性納米材料由于其獨特的性能而備受關注［2］，磁靶向藥物傳遞系統是以磁性復合顆粒作為藥物載體，進入生物體后，在磁場的作用下，磁性載藥微粒富集于病變部位，所負載的藥物受控釋放，實現靶向治療［3］；此外，磁性納米顆粒在交變磁場作用下能產生熱能［4］，還可實現局部熱療。因此，具有靶向藥物釋放和熱療的多功能磁性微囊已發展成新型的藥物載體。本文主要綜述了磁性脂質體藥物載體、磁性聚合物微球藥物載體、磁性聚合物電解質微囊藥物載體以及其他磁性藥物載體的研究進展。

1 磁性載藥微囊的設計原理

1.1 磁性納米顆粒

磁性納米顆粒因其固有的磁性及納米顆粒表面效應，廣泛用于磁靶向、影像診斷、藥物載體、磁熱療及磁分離等領域。通過表面修飾可提高納米顆粒的理化穩定性，結合磁性納米顆粒制備的多功能材料也備受關注。

1.2 載藥微囊

載藥微囊是將固態或液態藥物用脂質或高分子等藥物輔料包裹的微囊，在載藥量、滯留率等方面有優勢。有關微囊藥物載體的研究主要集中在載藥量和藥物釋放等方面，如何調控藥物釋放是載藥微囊研究的重要課題。

1.3 磁性載藥微囊

磁性載藥微囊是具有磁靶向性和磁熱療作用的多功能微囊，磁性納米顆粒與微囊的結合方式有包裹、摻雜和吸附等方式。

2 磁性微囊的制備和應用

2.1 磁性脂質體藥物載體

磁性脂質體是指結合磁性納米顆粒的載藥脂質體，已經制備了內部包裹磁性納米顆粒和磁性納米顆粒鑲嵌在脂質膜殼內等多種形式的載藥脂質體，并通過低、高頻交變磁場評價了其藥物釋放及對腫瘤的療效。2000年，Babincova等［5］制備了包裹標記Tc-99m的人血清白蛋白和磁性顆粒的磁性脂質體，通過靜脈注入小鼠體內，磁鐵（0.35T）貼在右腎，發現磁靶向右腎的輻射能（25.92%±5.84%）顯著高于非靶向的左腎（0.93%±0.05%）。隨后采用逆向蒸發法制備了包裹阿霉素的磁性脂質體，在交變磁場（3.5 MHz）作用下，磁性脂質體（1.2 mg Fe/mL）能在2 min內升溫到42℃（交變磁場作用6 min，水溶液只升高2℃），實現了對負載抗癌藥物（阿霉素）的可控釋放［6］。Bealle等［7］將水溶性氧化鐵納米顆粒（7 nm，9 nm）包裹在脂質體內，所制備的磁性脂質體在交變磁場作用下具有顯著的升溫效果7 nm（ΔT=14.9±0.5℃），9 nm（ΔT=40.7±0.5℃），能夠實現磁熱療，并通過MRI證實了磁性脂質體在靜磁場下的磁靶向性。Chen和Amstad等［8-9］將疏水性磁性納米顆粒鑲嵌在磁性脂質體的模殼內，結果表明磁性脂質體在交變磁場下既有升溫效果，也有受控熒光釋放行為。Nobuto和Mikhaylov等［10-11］制備了包裹阿霉素（DOX）和半胱氨酸蛋白酶抑制劑（JPM-565）的磁性脂質體，通過磁靶向實現在腫瘤部位的富集和增加局部藥物濃度，提高了磁性脂質體的療效。Yoshida等［12］首先利用負載多西紫杉醇的磁性脂質體在交變磁場作用下實現了對腫瘤化療聯合熱療，在交變磁場作用下，治療組腫瘤表面溫度在42～43℃，腫瘤體積明顯縮小，動物生存期明顯延長。

2.2 磁性聚合物微球藥物載體

一般來說，磁性聚合物微球藥物載體應具有良好的生物相容性，能在體內降解并且降解產物無毒。本文以聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）為例介紹磁性聚合物載藥微球的磁靶向性及磁控制釋放研究。Pou Ponneau通過乳化法，制備了包裹阿霉素和鐵鈷納米顆粒的磁性微球，該微球具有高飽和磁化強度（Ms=72 emug-1）［13］。肝動脈注射磁性載藥微球后，可實現了對肝左動脈的栓塞操縱，為栓塞化療奠定了基礎。Liu等［14］通過乳化法制備了包裹氧化鐵的磁性微球，在交變磁場作用下5 min內可以升高5℃。磁性微球表面的馬來酰亞胺基團與熒光的巰基基團進行共價鍵結合后，可將靶向抗體偶聯到磁性微球表面，實現靶向功能，成為靶向磁熱療載體。Kong等［15］制備包裹氧化鐵和喜樹堿的聚合物磁性微球，研究了材料的穩定性、細胞吞噬過程、及在交變磁場下的藥物可控釋放行為。Yang等［16］采用雙乳化溶劑蒸發法制備了四氧化三鐵摻雜的聚合物膜殼，包裹精氨酸的磁性微囊，在交變磁場作用下，外部的雙氧水能進入微囊內部和精氨酸反應，生成一氧化氮（NO），驗證了制備的磁性微囊具有影像和治療一體化潛在功能。Chiang等［17］采用同樣的方法制備囊壁摻雜氧化鐵，內部包裹有阿霉素的磁性載藥中空微球，通過交變磁場的作用，實現了對磁性載藥中空微球的脈沖釋放。

2.3 磁性聚合物電解質微囊藥物載體

聚合物電解質微囊是基于模板通過層層自組裝（LBL）構建的微囊，可通過組裝過程來調節囊壁的滲透性，這類微囊也廣泛用于藥物載體研究。結合磁性納米顆粒的聚合物電解質微囊的多功能化研究已成為新熱點［18］。Lu等［19］通過層層自組裝在囊壁上結合Co@Au納米顆粒，內部包裹大分子藥物模型（FITC-DEX），研究了在交變磁場作用磁性聚合物電解質微囊囊壁的滲透性。Hu等［20］也通過層層自組裝將磁性納米顆粒組裝到聚合物電解質囊壁上，研究了該微囊的熒光和阿霉素釋放行為，觀察到在交變磁場作用下微囊囊壁的開孔變化過程及30 min后微囊破裂。Liu等［21-22］以磁性海藻酸鈉微球為模板，制備了包裹氧化鐵和阿霉素的載藥磁性微囊，并結合溫敏性量子點實時觀察磁場作用下磁性微囊升溫變化，研究交變磁場對微囊內藥物釋放行為的影響。聚合物電解質微囊的囊壁具有納米孔洞，對包裹小分子藥物有一定的限制，Katagiri等［23］通過脂質膜包裹磁性聚合物電解質微囊來改善其滲透性，在囊壁上通過Pd催化合成氧化鐵納米顆粒，研究了磁性微囊在交變磁場下的可控釋放行為，觀察到在交變磁場作用后，微囊的破裂過程。Zebi等［24］通過結合量子點（CdTe）和氧化鐵納米顆粒制備了磁性微囊，研究了靜磁場對磁性微囊細胞吞噬量的影響，發現磁場可增加磁性微囊與細胞的接觸，從而提高細胞對微囊的攝取量。

2.4 其他藥物載體

聚合物囊泡（polymersome）是基于脂質體發展起來的一種新型載藥體系，其通過雙嵌段聚合物在溶液中自組裝形成囊泡結構，將磁性納米顆粒結合在囊壁上，在交變磁場作用下，磁性顆粒升溫破壞囊壁，從而實現控制藥物釋放［25］。磁性凝膠是在凝膠中摻雜磁性納米顆粒，在交變磁場作用下，納米顆粒升溫引起凝膠分子的結構變化或破壞，從而實現控釋藥物釋放［26］。多孔硅結合磁性納米顆粒作為藥物載體也被廣泛研究，多孔硅結合藥物可采用包裹的方式［27］，或者以磁性微球作為模板包裹二氧化硅［28］，然后去除內部模板后裝填藥物，得到多孔硅藥物載體。在磁場作用下磁性納米顆粒升溫破壞包裹層，從而達到控制藥物釋放的目的。

各種負載磁性納米顆粒的載藥微囊在材料制備和性能研究方面已經取得了很大的進展，并逐漸成為一個新的研究熱點。我們對文中涉及的磁性載藥微囊在動物腫瘤模型中的應用進行了簡單的總結（見表1）。

表1 負載磁性納米顆粒的載藥微囊在動物腫瘤模型中的應用Table 1 Application of drug-loaded magnetic nanoparticles modified microcapsules in animal tumor model

3 結語

盡管磁響應性藥物載體在磁靶向、化療和熱療等方面取得了一些重要進展，但仍需重點解決下列問題：1）磁性藥物載體制備過程中藥物的包封率及磁納米顆粒的含量問題，這是提高載體性能的前提；2）磁性納米顆粒的飽和磁化強度、穩定性及體內因素對磁靶向性的影響，這是提高療效的核心。解決這些問題，是發展以磁靶向為手段實現聯合熱化療的研究方向。

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（2013-10-09收稿）

（2013-11-13修回）

Recent development in preparation and application of drug-loaded magnetic nanoparticle-modified microcapsules

Ning GU;E-mail:guning@seu.edu.cn
State Key Laboratory of Bioelectronics,Jiangsu Key Laboratory for Biomaterials and Devices,School of Biological Science and Medical Engineering,Southeast University,Nanjing 210096,China.
This work was supported by the National Important Science Research Program of China(No.2011CB933503)and the National Natural Science Foundation of China(No.31000453).

Coupled magnetic nanoparticles in the microcapsule structure,such as magnetic microcapsules,can be delivered in specific organism or tissues under magnetic field exposure.Thus,the microcapsules can achieve active targeting functions by manipulating the magnetic field.Based on the magnetic microcapsules,the antitumor drugs can also be loaded to realize magnetic response,which gives microcapsules sustained and controlled release advantages.To date,the drug microcapsules carrying magnetic nanoparticles have become promising novel delivery carriers for the treatment of tumor diseases.This paper mainly reviews the method of preparation of the magnetic nanoparticle-coupled microcapsules,including liposomes,polyelectrolyte microcapsules,and polymer microspheres.The basic research progress of these microcapsules as anticancer drug carriers for the tumor therapy was also reviewed.

magnetic nanoparticles,magnetic targeting,magnetic microcapsules,controlled release,hyperthermia combined chemotherapy

東南大學生物科學與醫學工程學院，江蘇省生物材料與器件重點實驗室，生物電子學國家重點實驗室（南京市210096）

*本文課題受國家重大科學研究計劃項目（編號：2011CB933500）和國家自然科學基金項目（編號：31000453）資助

顧寧 guning@seu.edu.cn

10.3969/j.issn.1000-8179.20131766

Kun FANG,Fang YANG,Ning GU

（本文編輯：周曉穎）