超聲引導下孕囊內注射甲氨蝶呤治療輸卵管妊娠臨床觀察

王 芳

超聲引導下孕囊內注射甲氨蝶呤治療輸卵管妊娠臨床觀察

ClinicalObservationonTreatmentofTubalPregnancybyInjectionofMechotrexateinUltrasound-inducedGestationalSacs

王 芳

目的探討超聲引導下輸卵管孕囊內注射甲氨蝶呤治療未破裂輸卵管妊娠的療效及可行性。方法選擇我院確診的未破裂輸卵管妊娠100 例，根據甲氨蝶呤不同給藥途徑隨機分為2 組：觀察組在超聲引導下經后穹窿穿刺輸卵管孕囊內單次注射甲氨蝶呤50 mg/m2，對照組單次甲氨蝶呤肌肉注射50 mg/m2。第2 天兩組患者均給予米非司酮片50 mg，1次/12 h，連續口服3 d。觀察患者臨床癥狀及生命體征，監測治療前后血β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、血清孕酮和輸卵管孕囊大小變化。結果治療后14 d，觀察組患者的血孕酮、血β-HCG水平顯著低于對照組(均P<0.01)，輸卵管孕囊直徑顯著小于對照組(P<0.01)，治愈率顯著高于對照組(P<0.01)；不良反應發生率顯著低于對照組(P<0.01)。結論陰道超聲引導下輸卵管孕囊內注射甲氨蝶呤治療輸卵管妊娠療效優于肌肉注射甲氨蝶呤，起效迅速，治愈率高，不良反應少。

甲氨蝶呤；米非司酮；輸卵管妊娠；B超；后穹窿穿刺術

異位妊娠是婦產科常見的急腹癥之一,隨著快速、敏感的血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotrophin,β-HCG)和高分辨陰道超聲的廣泛應用，大部分未破裂異位妊娠已能在早期作出準確診斷，為早期非手術治療創造了條件和時機。治療由以往的手術為主轉為藥物、介入、手術等綜合治療，其中藥物治療以化療藥物甲氨蝶呤應用最多[1]，既往多采用甲氨蝶呤肌注全身給藥法，有一定的毒副作用，不良反應較大[2]。尋求高效、快速、安全的用藥途徑，并能降低不良反應是保守治療成功的關鍵。近年來本院采用經超聲引導下異位妊娠囊內注藥治療輸卵管未破裂異位妊娠，比單次肌注給藥療效好，不良反應少，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象輸卵管妊娠入選標準[3]：①有停經史，停經后均有不規則陰道出血或伴有下腹痛； ②婦科檢查于一側附件區可觸及包塊或增厚，多伴有觸痛；③尿妊娠試驗陽性，血β-HCG值升高，并且48 h 內上升低于50%，100 U/L<血β-HCG值≤3 000 U/L；④陰道超聲顯示：宮腔未見孕囊,輸卵管呈混合性或液性妊娠包塊，包塊最大直徑<5 cm，未發生破裂或流產，盆腔無積液或盆腔積液深度≤2 cm；⑤無活動性腹腔內出血，血壓脈搏平穩；⑥無甲氨蝶呤及米非司酮用藥禁忌證；⑦血常規及肝腎功能均正常；⑥患者要求保留生育功能，自愿要求保守治療，并簽署病情知情同意書。2010年2月～2013 年8 月在本院婦產科病房選擇符合上述入選標準的輸卵管異位妊娠病例100 例，隨機分為觀察組和對照組各50例。兩組患者在年齡、孕次、孕周、停經時間等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

與對照組相比，P>0.05。

1.2 治療方法①觀察組：患者取膀胱截石位，在腹部超聲引導下經陰道后穹窿穿刺進入輸卵管孕囊內，抽出孕囊內液體或內容物，再將甲氨蝶呤注射液(Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG,H20080251) 50 mg/m2單次注入囊內；②對照組患者接受甲氨蝶呤按50 mg/m2劑量單次臀部肌肉深部注射。第2 天檢查血尿常規和肝腎功能無異常后兩組患者均給予米非司酮片(上海新華聯制藥有限公司，國藥準字H10950202)50 mg，1次/12 h，連續口服3 d。

1.3 觀察指標①治療后每天嚴密觀察腹痛、陰道出血情況及生命體征(血壓、脈搏)；②于治療前、治療后每3 d 測1次血清β-HCG和血清孕酮。采用電化學發光免疫法檢測，2010Elecsys 電化學發光免疫分析儀及配套試劑由Roche 公司提供；③每周復查陰道B 超,監測輸卵管孕囊包塊的變化；④治療后每周檢測1次血常規及肝、腎功能,觀察有無甲氨蝶呤毒副反應及嚴重程度。

1.4 療效判斷標準[4]治療后14 d行療效評價。治愈：①臨床癥狀消失；②B超顯示輸卵管孕囊包塊消失；③血清β-HCG<5 U/L。失敗：①達不到上述治愈標準；②治療期間出現腹痛加重，輸卵管孕囊包塊破裂，或腹腔內出血增多，或血紅蛋白降低，血壓下降，生命體征不穩定，而改行手術治療；③輸卵管孕囊包塊不縮小或繼續增大；④血β-HCG持續不降或反而升高。4項出現其一即為失敗。

2 結果

2.1 療效指標觀察組患者的血孕酮、血β-HCG水平顯著低于對照組(均P<0.01),觀察組患者的妊娠包塊直徑顯著小于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者治療前和治療后14 d療效指標的比較

β-HCG：β-人絨毛膜促性腺激素。

2.2 療效評定觀察組50例中治愈47例(94.0%)，對照組50例中治愈36例(72.0%)，觀察組的治愈率顯著高于對照組(χ2=8.5754，P<0.01)。

2.3 不良反應觀察組治愈的47例中用藥后出現輕微惡心1例；對照組治愈的36例中用藥后出現胃腸道反應5例(口腔炎、口唇潰瘍2例，惡心、嘔吐2例，腹瀉1例)，皮疹1例，白細胞減少2例，血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高9例，共17例。觀察組藥物不良反應發生率顯著低于對照組(χ2=17.344，P<0.01)。

3 討論

甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，它通過與細胞內二氫葉酸還原酶結合，阻斷二氫葉酸轉化為四氫葉酸，導致嘌呤和嘧啶的合成被抑制，從而干擾DNA、RNA 及蛋白質合成和胚胎滋養細胞分裂，使妊娠胚胎停止發育導致胚胎死亡而吸收[5]。米非司酮是一種受體水平的孕激素拮抗劑，在分子水平與內源性孕酮競爭結合受體，產生較強的抗孕酮作用，使妊娠絨毛組織及蛻膜變性，內源性前列腺素釋放促使黃體生成激素下降，黃體溶解萎縮，從而使依賴黃體發育的胚囊壞死而發生流產[6]。因此甲氨蝶蛉可以抑制胚胎滋養細胞分裂，米非司酮可以致使黃體萎縮，兩者聯用能夠更快地加速胚胎的死亡[7]。臨床研究也證實二者聯用治療輸卵管妊娠具有協同作用[8]。但甲氨蝶呤屬于化療藥物，既往應用甲氨蝶呤多采取靜脈或肌注全身給藥方式，作用范圍廣，妊娠囊內的藥物濃度低，不但效果差，而且會產生胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷等毒副作用[9]。如何在取得較好療效的同時最大程度降低甲氨蝶呤的毒副作用，成為婦產科同仁關注的熱點。1987年Feichtinger首先在超聲引導下局部注射甲氨蝶呤成功治療異位妊娠。此后20 多年，婦科醫生對此進行了許多探索，逐漸進行了完善和發展。在超聲引導準確定位下經陰道后穹隆穿剌將甲氨蝶呤直接注入未破裂的異位妊娠囊內，其優點有：①可以在局部形成較高的藥物濃度，同時由于液壓的機械作用，藥液能有效地滲入輸卵管壁和滋養層之間，促進滋養層的剝離、細胞壞死和胚胎死亡，最大限度地發揮其殺胚作用，提高藥物療效[10]。②使胚胎死亡而不受全身血流的影響，可明顯減少全身毒副作用。③甲氨蝶呤對輸卵管的正常組織無破壞作用，病灶吸收后可保持輸卵管通暢，保留輸卵管的生理結構，滿足了患者保留生育能力的要求[11]。④使患者免受手術之痛，縮短了患者的住院時間，最大限度節約醫療資源。

絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)是由胎盤絨毛膜的合體滋養層過渡型細胞和合體細胞所分泌的一種糖蛋白激素,其作用是刺激黃體，維持雌激素和黃體酮持續分泌，以促進子宮蛻膜的形成，使胎盤生長成熟。HCG結構中包括α、β兩個亞基，但α-亞基為垂體前葉激素所共有,而β-亞基為其獨有,具有特異性。β亞基被用來制備特異性抗體測定血中的HCG，專名為β-HCG。血β-HCG 作為反映滋養細胞活性指標，在保守治療過程中，如果血β-HCG 持續升高則提示異位孕囊有破裂傾向，應及時手術治療。但β-HCG亦存在一定缺陷，如其在診斷早期妊娠敏感，但單次測定意義不大，需動態觀察等。而研究發現血清孕酮在妊娠5～10周內相對穩定，于β-HCG需倍增時間而言，為異位妊娠成功保守治療贏得了時間[12]。異位妊娠血清孕酮值與β-HCG值呈正相關，β-HCG 可提示滋養細胞的存在，血清孕酮則能提供滋養細胞活力在量方面的信息，二者結合有助于早期異位妊娠的診斷和監測[13]。

本研究結果顯示經超聲引導下異位妊娠囊內注藥,治療后14 d血孕酮、血β-HCG水平顯著低于對照組，妊娠包塊直徑顯著小于對照組,治愈率高于對照組，不良反應少而輕微。綜上所述，認為超聲引導下妊娠囊內注藥具有定位準確、起效迅速、療效可靠、不良反應少、費用低等優點，并可保留患側輸卵管，對有生育要求者尤為合適，不失為輸卵管妊娠治療的一個新探索，值得臨床推廣。但局部給藥要求有一定的解剖學基礎和準確的超聲診療技術。而且，輸卵管通暢和再孕的遠期效果有待于進一步觀察。

[1]王青慧.中西藥聯合治療138例異位妊娠[J].重慶醫學,2011,40(4):371-372.

[2]Guven AG,Guven ES,Dilbaz S,et al.Comparison of single and multiple dose methotrexate therapy for unruptured tubal ectopic pregnancy:a prospective randomized study[J].Acta Obstet Gynecol Scand,2010,89(7): 889-895.

[3]從蓉俊.甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠36例臨床體會[J].實用醫學雜志,2009,25(9):1355.

[4]藺明華.甲氨蝶呤與米非司酮聯合中藥保守治療宮外孕臨床分析[J].昆明醫科大學學報,2012,33(8):81-83.

[5]付蘭蘭,黃美玲.米非司酮聯合甲氨蝶呤防治持續性宮外孕的臨床觀察[J].中國實用醫藥,2010,5(34):103.

[6]Wackowski J,English JC 3rd.Atypical methotrexate-induced ultraviolet recal1 phenomenon during the treatment of ectopic pregnancy[J].J Am Acad Dermatol,2010,63(1):e10-11.

[7]鄭培榆,李應霞,張琴.甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠臨床分析[J].重慶醫學,2011,40(20):2029-2030.

[8]王曉霜,章建朝.藥物殺胚聯合腹腔鏡保守手術治療異位妊娠64例分析[J].重慶醫學,2011,40(30):3017-3018.

[9]Dilbaz S,Guven ES,Yildirim BA,et al.Is it necessary to operate on al1 women with an acute abdomen following medical treatment of tubal ectopic pregnancy [J].J Obstet Gynaecol,2010,30(5):496-500.

[10]胡春杰,周磊,錢瑜,等.甲氨蝶呤的兩種不同給藥方法對輸卵管妊娠治療效果評價[J].哈爾濱醫科大學學報,2011,45(4):357-359.

[11]段凌云.異位妊娠3種保守治療方法臨床療效比較[J].新鄉醫學院學報,2010,27(3):275-277.

[12]鄧亞麗,李曉玲.血清孕酮測定對異位妊娠診斷與監測的價值[J].中國實用婦科與產科雜志,2008,17(5):345-347．

[13]邱振華,曾再祥,舒云華.血清孕酮聯合β-人絨毛膜促性腺激素檢測在異位妊娠早期診斷及保守治療中的價值[J].國際檢驗醫學雜志,2010,31(7):660-661.

2013-12-12

中牟縣中醫院婦產科，河南中牟 451450

王芳(1973-)，女，河南中牟人，主治醫師，從事婦產科臨床工作。

R714.2

B

1672-688X(2014)01-0032-03