無苦味羅紅霉素分散片處方工藝和制備方法的研究

張 麗，韓巧玲，徐凌云，趙振坤(.石藥集團中諾藥業(石家莊)有限公司質量管理部，河北 石家莊 0560；.石藥集團中諾藥業(石家莊)有限公司生產車間，河北 石家莊 0560)

·論著·

無苦味羅紅霉素分散片處方工藝和制備方法的研究

張 麗1，韓巧玲2，徐凌云2，趙振坤2(1.石藥集團中諾藥業(石家莊)有限公司質量管理部，河北 石家莊 052160；2.石藥集團中諾藥業
(石家莊)有限公司生產車間，河北 石家莊 052160)

目的探討無苦味羅紅霉素分散片處方工藝和制備方法。方法分別考察乳糖、甘露醇、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉復合物、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、阿斯巴甜、甜橙香精等輔料對羅紅霉素分散片質量的影響，從中優選崩解劑、填充劑、矯味劑、助懸劑。考察選定的輔料采用粉末直壓法、干法制粒壓片法和濕法制粒壓片等片劑制備工藝對關鍵質量指標(口感、崩解時限、分散均一性、沉降體積比等)的影響并最終確定了制備工藝。在此基礎上通過正交試驗設計確定無苦味羅紅霉素分散片最佳處方，并進行了連續3批中試放大試驗。結果從生產實際出發，通過對崩解劑、填充劑、矯味劑、助懸劑和制備工藝的優選，再加上正交試驗的科學設計，確定了無苦味羅紅霉素分散片最佳處方。結論無苦味羅紅霉素分散片的處方及工藝重現性良好。此工藝處方不但工藝簡單、成本低廉，而且安全性高，因此產品市場前景廣闊。

羅紅霉素;藥物處方;藥物調劑

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.08.034

羅紅霉素(Roxithromycin)是半合成的14元環大環內酯類抗生素，廣譜抗菌且不良反應少[1]。在眾多劑型中，分散片又以起效快、生物利用度高[2]等優勢成為醫藥界的新寵。但羅紅霉素本身的苦味無法掩蓋，致使患者服用藥的依從性大大降低。本研究通過篩選不同的填充劑、崩解劑、矯味劑和助懸劑，改進工藝，并經正交設計，優化處方研制出無苦味的羅紅霉素分散片，現報告如下。

1 材料與儀器

1.1 原材料：羅紅霉素(沈陽藥業股份有限公司)，微晶纖維素PH102(日本旭化成公司)，StarLac(法國羅蓋特公司)，微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉復合物(CEOLUSTM RC-A591NF)(日本旭化成公司)，微粉硅膠(湖州展望化學藥業有限公司)，交聯聚維酮(美國ISP公司)，阿斯巴甜(常州市牛塘化工廠有限公司)，甜橙香精(曼氏香精香料有限公司)，硬脂酸鎂(營口奧達制藥有限公司)。

1.2 儀器：78X-2型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠)，ZRS-6智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)，LC-10A高效液相色譜儀(日本島津公司)，UV-2201紫外可見分光光度計(日本島津公司)。

2 方法與結果

2.1 輔料的選擇

2.1.1 填充劑的選擇：以甘露醇200SD、StarLac、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素PH102 、微晶纖維素等輔料為填充劑，分別測定其休止角，考察其流動性(休止角40～50°為流動性好)。考慮到羅紅霉素本身有一定的引濕性，因此選擇流動性較好且無引濕作用的微晶纖維素PH102、StarLac、預膠化淀粉為填充劑。用上述3種輔料為填充劑壓制羅紅霉素分散片，測定硬度，考察其可壓性。StarLac和微晶纖維素PH102的可壓性好于預膠化淀粉，最終選定StarLac和微晶纖維素PH102為羅紅霉素分散片的填充劑。見表1。

表1 填充劑的休止角和硬度測定

2.1.2 崩解劑的選擇[3]：分別以羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代-羥丙纖維素或其中某2種崩解劑的混合物為崩解劑，用量均為5%，考察不同種類崩解劑對羅紅霉素分散片崩解性能的影響。

試驗結果顯示，采用交聯聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑時分散片崩解較快。交聯聚乙烯吡咯烷酮遇水使其網狀結構膨脹產生崩解，又因其吸水后不形成膠狀溶液，不影響水分繼續進入片心且交聯聚乙烯吡咯烷酮在目前公司其他口服固體制劑產品中大量使用。因此，最終選定交聯聚乙烯吡咯烷酮作為羅紅霉素分散片的崩解劑。見表2。

表2 崩解劑對分散片崩解時限的影響

2.1.3 矯味劑的選擇：目前掩蓋苦味所采用的技術為加矯味劑、芳香劑和隔味劑，它們都有阻止藥物在口腔釋放隔離藥物和味蕾的接觸，麻痹味覺細胞，提高苦味感受閾值的作用。其中應用最多、技術最成熟的是增加矯味劑和芳香劑。分別選擇生產中常用、價格低廉的阿斯巴甜、糖精鈉和甜蜜素為矯味劑，用量分別為0.2%，考察羅紅霉素分散片分散于水中后的口感。實驗發現以阿斯巴甜為矯味劑時羅紅霉素分散片分散于水中后口感較好。因此，選擇阿斯巴甜作為羅紅霉素分散片的矯味劑。

2.1.4 助懸劑的選擇：分散片分散于水中后，很快發生沉淀現象，從而使服藥過程感覺苦味嚴重，這嚴重影響患者的順應性。因此，需增加助懸劑來增加分散片液體的穩定性。由于羅紅霉素的pH值為8～10，故助懸劑應選擇在此pH值范圍內穩定的助懸劑。見表3。

表3 各種常用助懸劑穩定狀態下的pH值和常用量

根據以上助懸劑穩定的pH值范圍，可供選擇的是羥甲基纖維素鈉復合物、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素。究竟哪一種更為適合呢？本研究分別從2%的用量考察了3種助懸劑對羅紅霉素沉降體積比的影響。羧甲基纖維素鈉復合物的助懸作用優于羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉，因此選擇羧甲基纖維素鈉復合物作為羅紅霉素分散片的助懸劑。見表4。

表4 助懸劑對沉降體積比的影響

2.2 制備工藝的選擇：分別采用粉末直接壓片、干法制粒壓片和濕法制粒壓片工藝壓制羅紅霉素分散片，測定其崩解時限及分散均一性，濕法制粒壓片工藝優于粉末直接壓片和干法制粒壓片工藝，因此選作濕法制粒壓片工藝作為羅紅霉素分散片的壓制工藝。見表5。

表5 不同壓片工藝的比較

2.3 分散片處方的優化：羅紅霉素、StarLac、微晶纖維素PH102、羧甲基纖維素鈉復合物、交聯聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜混合濕法制粒，干燥后與外加輔料(交聯聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、微粉硅膠、甜橙香精等)混合后壓片，StarLac、微晶纖維素PH102、羧甲基纖維素鈉復合物、交聯聚乙烯吡咯烷酮為考察因素，以分散片在水中(19～21℃)的崩解時限和分散均勻性為指標，進行四因素三水平正交試驗(L9(34)，得出處方最佳水平組合為主藥、交聯聚乙烯吡咯烷酮 8.7g、羧甲基纖維素鈉復合物6.0g、微晶纖維素PH102 31.3g、StarLac 65.0g、阿斯巴甜混合均勻濕法制粒，干燥后與外加輔料交聯聚乙烯吡咯烷酮 8.7g、硬脂酸鎂、微粉硅膠、甜橙香精混合后壓片。

按正交試驗結果設計優化羅紅霉素分散片處方為羅紅霉素 150.0g，StarLac(內加)65.0g，微晶纖維素PH102(內加)31.3g，交聯聚乙烯吡咯烷酮(內加)8.7g，羧甲基纖維素鈉復合物(內加)6.0g，阿斯巴甜(內加)2.9g，純化水適量，微粉硅膠(外加)適量，甜橙香精(外加)適量，交聯聚乙烯吡咯烷酮(外加)適量，硬脂酸鎂(外加)適量，共計290.0g (1 000片)。理論片質量為0.290g/片。

2.4 中試生產工藝流程

2.4.1 生產條件：羅紅霉素分散片生產車間廠房及廠房設施符合GMP要求，已通過GMP認證，生產環境潔凈度為D級潔凈區，環境溫度18～26℃，相對濕度45%～65%。

2.4.2 操作過程

2.4.2.1 原輔料預處理：羅紅霉素粉碎過100目篩。將StarLac、微晶纖維素PH102、羧甲基纖維素鈉復合物、阿斯巴甜過60目篩，微粉硅膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、甜橙香精過80目篩。

2.4.2.2 原輔料稱量：按處方量稱取羅紅霉素、StarLac、微晶纖維素PH102、羧甲基纖維素鈉復合物、交聯聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜。稱取處方量的外加微粉硅膠、甜橙香精、硬脂酸鎂、交聯聚乙烯吡咯烷酮。

2.4.2.3 制粒：將處方量的羅紅霉素、StarLac、微晶纖維素PH102、羧甲基纖維素鈉復合物、交聯聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜加入濕法混合顆粒機中，攪拌Ⅰ速，切碎Ⅱ速，預混5min，加入純化水，制軟材3min，出料，以20目尼龍篩網制粒。

2.4.2.4 干燥：用沸騰制粒機干燥，進風口溫度≤90℃，出風口溫度≤40℃。

2.4.2.5 整粒：用搖擺顆粒機以20目尼龍篩網整粒，外加輔料在整粒時同時加入。

2.4.2.6 總混：將主料、輔料整過的顆粒于V型混合機混合15min，出料于不銹鋼專用容器中。

2.4.2.7 壓片：按計算片重用壓片機進行壓片，片芯硬度2～4kg，壓片合格后送入包裝工序。

2.4.2.8 包裝：鋁塑包裝后，裝入小盒，放入說明書一張，裝中盒，中盒用不干膠封簽貼封，裝箱，裝合格證，封箱即為成品。

2.5 3批中試產品情況:依上述處方，結合工藝生產上的設備要求，進行了3批中試試驗，每批10 000片，以口感、崩解時限、分散均一性、沉降體積比等為指標對3批中試樣品的各項檢測結果均合格。羅紅霉素分散片的處方及制備工藝重現性良好，分散片可以在2min內(最長為1.6min)迅速崩解，分散均一性、口感及混懸穩定性良好。見表6。

表6 羅紅霉素分散片中試情況

3 討 論

本研究以口感、崩解時限、分散均一性、沉降體積比等為指標，分別考察了填充劑、崩解劑、矯味劑和助懸劑等輔料種類及用量對分散片質量的影響。在單因素考察的基礎上逐步優化處方，通過正交試驗設計確定無苦味羅紅霉素分散片處方。通過對分散片制備工藝的篩選，確定無苦味羅紅霉素分散片制備工藝(濕法制粒)，并按確定的處方及工藝進行了3批放大試驗，結果表明，無苦味羅紅霉素分散片的處方及工藝重現性良好。

目前掩味方法有添加矯味劑等輔料、苦味藥物化學結構改造、制備微囊或微球掩味、制備固體分散體等[4]。本研究立足于大生產，從生產實際出發，選擇了最簡單的掩味方法(增加矯味劑，干擾味蕾，減輕苦味；加入助懸劑進一步解決了服藥后期苦味)和最常用輔料，不但工藝簡單、成本低廉且安全性得到了保證[5-7]，為此產品市場前景廣闊。

[1] 李小萍，郭青.羅紅霉素、阿奇霉素與其他藥物相互作用及不良反應[J].人民軍醫，1999，42(10)：608-610.

[2] 馬小亞，王美納，王玉虎,等.羅紅霉素分散片的人體藥物動力學及相對生物利用度[J].西安醫科大學學報，2001，22(1)：23-24,27.

[3] 陳燕軍，臧琛，趙小妹,等.幾種常用填充劑與崩解劑在中藥分散片應用中的性能比較[J].中國中藥雜志，2002，27(8)：580-583.

[4] 何燕，聶金媛，黃霽,等.國內外口服制劑掩味技術的研究進展[J].中國新藥雜志，2010，19(8)：671-675.

[5] 彭禮明.分散片處方、工藝特點及其進展[J].藥品評價，2005，2(3)：230-233.

[6] 李國棟，魏華，仲明遠.分散片發展現狀[J].解放軍藥學學報，1999，15(6)：24-28.

[7] 李健和，許樹梧，唐芳.分散片及其處方設計[J].藥學實踐雜志，1998，16(1)：42-44.

(本文編輯：趙麗潔)

2013-10-30；

2013-12-10

張麗(1969-)，女，河北石家莊人，石藥集團中諾藥業(石家莊)有限公司工程師，理學碩士，從事藥物生產質量管理研究。

R916.42

B

1007-3205(2014)08-0960-03