重組人胰島素治療對肝硬化并發(fā)肝源性糖尿病的雙重效應(yīng)

張憶敬 盧穎 李聰龍

重組人胰島素治療對肝硬化并發(fā)肝源性糖尿病的雙重效應(yīng)

張憶敬 盧穎 李聰龍

肝硬化是臨床常見的一種消化道慢性疾病, 失代償期表現(xiàn)為肝功能損害, 黃疸、低蛋白血癥、腹水、消化道出血、肝性腦病等, 還常并發(fā)糖耐量異常。重組人胰島素是治療糖尿病的經(jīng)典藥物。通過觀察發(fā)現(xiàn)重組人胰島素治療肝硬化并發(fā)肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes HD), 可以起到保護肝功能和控制血糖的雙重效應(yīng), 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2009年～2013年收治的肝硬化患者298例, 并發(fā)肝源性糖尿病39例, 占13.1%。病例均符合姜麗萍等［1］肝源性糖尿病的診斷標準。其中乙肝后肝硬化21例, 酒精性肝硬化17例, 自身免疫性肝硬化1例；男性23例, 女性16例, 年齡39～66歲；肝硬化病程5～10年,糖尿病病程0.5～4年；合并上消化道出血17例, 肝性腦病8例, 酮癥酸中毒2例, 難治性腹水11例, 按Child-Pugh 分級B級2例, C級37例。

1.2 觀察指標 全部患者在治療前檢驗空腹血糖(GLU)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、凝血酶原時間(PT)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)等指標；使用丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)的諾和靈R注射劑三餐前15～30 min、諾和靈N注射劑睡前皮下注射,根據(jù)末梢快速血糖值隨時調(diào)整劑量,以血糖空腹＜7.8 mmol/L,餐后2 h＜10 mmol/L為達標, 用時14～20 d。此后改用諾和靈30R注射劑治療, 30 d為一療程, 3個療程后復查上述化驗指標, 比較治療前后各項指標的統(tǒng)計學差異。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS Statistics 17.0軟件包進行統(tǒng)計學處理, 數(shù)據(jù)變量用均數(shù)±標準差表示；治療前后各項指標比較采用配對樣本t檢驗, 以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

空腹血糖、糖化血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、白蛋白、凝血酶原時間治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；總膽紅素、直接膽紅素、膽固醇、甘油三酯治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；癌胚抗原、甲胎蛋白治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；部分指標見表1。

表1 重組人胰島素治療肝硬化并發(fā)肝源性糖尿病前后檢測指標對比( x-±s)

3 討論

肝硬化并發(fā)肝源性糖尿病(HD)是臨床常見一種的繼發(fā)性糖尿病, 有研究表明其發(fā)病率在30%, 甚至空腹血糖正常的患者OGTT后發(fā)現(xiàn)90%合并HD或糖耐量異常［2］。本組研究發(fā)病率為13.1%, 與報道有所差異, 綜合考慮HD容易漏診的原因首先是糖尿病的癥狀很輕甚至缺如；其次肝硬化失代償表現(xiàn)較重, 忽視或混淆了例如口干、乏力、多尿的癥狀；最重要的是肝源性糖尿病是肝功能衰竭的一個指標［3］, 在早期肝硬化階段, HD是隱匿的亞臨床狀態(tài),隨著肝臟疾病的發(fā)展, 逐漸出現(xiàn)糖尿病臨床表現(xiàn)。研究表明［4］肝源性糖尿病與Child-Pugh評分高低、靜脈曲張出血和肝靜脈壓力梯度顯著相關(guān)。本組Child-Pugh 分級C級以上達到94.9%, 直接驗證了上述后兩點。

在本組研究中使用重組人胰島素治療HD, 一方面各項肝臟功能指標改善, 如血清肝臟生化酶和膽紅素下降或恢復正常, 白蛋白回升, 凝血酶原時間恢復正常。另一方面, 血糖良好控制, 患者營養(yǎng)狀態(tài)改善, 血漿白蛋白顯著回升, 血脂水平正常范圍內(nèi)有所升高。雙重療效與HD的發(fā)病原理密不可分。胰島素抵抗, 是肝源性糖尿病的一個病理生理學特點［5］, 肝源性胰島素抵抗/糖尿病的重要原因包括肝實質(zhì)細胞損傷, 門脈系統(tǒng)分流, 肝炎病毒等。綜合原因?qū)е碌母渭毎δ軉适垢翁窃铣蓽p少, 肝臟滅活胰島素及胰島素拮抗物質(zhì)功能受損, 繼而產(chǎn)生以高血糖和高胰島素血癥為特征的胰島素抵抗；同時胰島β細胞相對分泌不足, 以及代謝紊亂、毒性產(chǎn)物的直接損害, 導致β細胞功能衰竭, 出現(xiàn)顯性糖尿病。

肝源型糖尿病的治療目的就是改善和保護肝功能, 降低高血糖, 緩解癥狀, 延緩急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展, 降低死亡率, 提高患者的生活質(zhì)量。增加胰島素敏感性, 控制血糖、降低高胰島素血癥是去除肝硬化惡性循環(huán)的重要環(huán)節(jié),應(yīng)用重組人胰島素治療, 使用外源性胰島素有效的降低了內(nèi)源性胰島素分泌, 胰島素抵抗改善, 肝細胞營養(yǎng)代謝的障礙得到緩解。Gundling F亦指出［6］使用短效胰島素或胰島素類似物治療良好的治療不僅可以避免經(jīng)典糖尿病的遠期并發(fā)癥, 還可以改善肝硬化并發(fā)癥, 例如消化道出血、肝性腦病和肝癌等。

綜上所述, 在本組研究達到的雙重療效, 特別是改善了低蛋白血癥, 明顯的降低了補充外源性白蛋白的不安全性及高昂費用。而且在治療過程中未發(fā)現(xiàn)腫瘤標記物水平有統(tǒng)計學差異, 不考慮促癌風險。說明重組人胰島素對肝硬化合并肝源性糖尿病的治療是可靠有效的, 值得廣泛應(yīng)用。

［1］ 姜麗萍,趙金滿.肝源性糖尿病的診斷與治療.世界華人消化雜志, 2007, 15(6):617-621.

［2］ García-Compeán D, Jáquez-Quintana JO, González-González JA, et al.Diabetes in liver cirrhosis.Gastroenterol Hepatol, 2013, 36(7): 473-482.

［3］ Kawaguchi T, Taniguchi E, Itou M, et al.Insulin resistance and chronic liver disease.World J Hepatol, 2011,3(5):99-107.

［4］ Jeon HK, Kim MY, Baik SK, et al.Hepatogenous diabetes in cirrhosis is related to portal pressure and variceal Hemorrhage.Dig Dis Sci, 2013,58(11):3335-3341.

［5］ García-Compean D, Jaquez-Quintana JO, Maldonado-Garza H.Hepatogenous diabetes.Current views of an ancient problem.Ann Hepatol, 2009,8(1):13-20.

［6］ Gundling F, Schumm-Draeger PM, Schepp W.Hepatogenous diabetes diagnostics and treatment.Z Gastroenterol, 2009, 47(5): 436-445.

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