低分子肝素治療早發(fā)型重度子癇前期的臨床資料回顧

羅穗豫 王瑜

·論著·

低分子肝素治療早發(fā)型重度子癇前期的臨床資料回顧

羅穗豫 王瑜

目的 應(yīng)用低分子肝素治療早發(fā)型重度子癇前期, 探索其治療的有效性。方法 選取2012年8月～2013年8月在河南省人民醫(yī)院產(chǎn)科住院的早發(fā)型重度子癇前期患者60例, 隨機(jī)分為治療組與對照組各30例。對照組給予硫酸鎂針、心痛定片常規(guī)解痙、降壓治療, 觀察組在此基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣針 (商品名:速碧林), 臍周皮下注射, 4100 U/d, 連續(xù)7 d, 隔周重復(fù)療程。比較應(yīng)用低分子肝素治療前后的凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time, TT)、D-二聚體, 用彩超多普勒測量胎兒的臍動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈的S/D值, 并記錄分娩結(jié)局。結(jié)果 治療組治療前后臍動(dòng)脈S/D、大腦中動(dòng)脈S/D、TT、D-二聚體的指標(biāo)變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后兩組臍動(dòng)脈S/D、大腦中動(dòng)脈S/D、D-二聚體的指標(biāo)變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組的Apgar評分、出生體重、胎兒死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。產(chǎn)后出血量兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 應(yīng)用低分子肝素鈣可明顯改善母體的病理性高凝狀態(tài), 改善新生兒預(yù)后, 不增加產(chǎn)后出血量, 應(yīng)用于治療早發(fā)型重度子癇前期是安全有效的。

早發(fā)型重度子癇前期；低分子肝素；病理性高凝狀態(tài)

早發(fā)型重度子癇前期是指發(fā)生于妊娠34周之前的重度子癇前期, 它是因高凝狀態(tài)、纖維蛋白沉積、血栓相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷和組織缺血而導(dǎo)致的多系統(tǒng)功能紊亂。有胎盤組織病理研究表明：血管內(nèi)血栓是先兆子癇的病因之一。抗凝治療可以對抗血液高凝, 改善微循環(huán), 保護(hù)胎盤及全身各重要器官的血液灌注, 日益受到臨床醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注［1］。低分子肝素針(low molecular weight heparin, LMWH)在2008年美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACCP8)制定的溶栓與抗栓指南［2］建議中推薦級別增強(qiáng), 指出可用于妊娠期高血壓疾病、胎盤功能低下、胎兒生長受限等, 同時(shí)還可用于產(chǎn)科彌漫性血管內(nèi)凝血搶救等［3］。本研究應(yīng)用低分子肝素治療早發(fā)型重度子癇前期, 探索其治療的有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年8月～2013年8月在河南省人民醫(yī)院產(chǎn)科住院的早發(fā)型重度子癇前期患者60例, 隨機(jī)分為治療組與對照組各30例, 兩組患者年齡、孕齡、孕產(chǎn)次差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 排除嚴(yán)重心、肝、腎疾病及出血性疾病,近期無抗凝藥物使用史、肝素過敏史及其他妊娠合并癥及并發(fā)癥。以發(fā)病時(shí)孕周＜34周定義為早發(fā)型子癇前期, 子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》［4］。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 對照組給予硫酸鎂針、心痛定片常規(guī)解痙、降壓治療, 觀察組在此基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣針 (商品名：速碧林), 臍周皮下注射, 4100 U/d, 連續(xù)7 d, 隔周重復(fù)療程,擬終止妊娠前24 h停藥, 比較應(yīng)用低分子肝素治療前后的凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time, TT)、D-二聚體, 用彩超多普勒測量胎兒的臍動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈的S/D值, 并記錄分娩結(jié)局。

1.3 儀器及檢測方法

1.3.1 凝血儀器為德國AMELUNG AMAX 200 plus 型全自動(dòng)血凝分析儀, 試劑及質(zhì)控品均為原裝配套, 每日質(zhì)控結(jié)果均在質(zhì)控范圍內(nèi)。超聲儀器采用GE E8三維超聲多普勒儀。

1.3.2 檢測方法

1.3.2.1 凝血 空腹采取受檢者肘前靜脈血1.8 ml注入一次性專用血凝管枸櫞酸鈉溶液1：9抗凝, 充分混勻后離心,分離出血漿(血漿無黃疸、溶血及脂血), 在＜2 h測定。

1.3.2.2 超聲 受檢孕婦取仰臥位, 超聲查找臍帶走行分布情況, 在臍帶入胎兒腹部處作為血流取樣部位, 聲速與血流夾角＜60°, 在胎兒安靜時(shí)應(yīng)用彩色多普勒及脈沖多普勒檢測胎兒臍動(dòng)脈的收縮期最大流速(S) 與舒張期末流速(D) 的比值(S/D), 為減少胎心率及胎兒活動(dòng)等因素影響, 取5個(gè)波形的平均值作記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件, 計(jì)量資料用( x-±s)表示, 計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn), P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 終止妊娠的指征及方式

1.5.1 終止妊娠的指征 ①孕周在37周以上；②子癇前期經(jīng)治療無好轉(zhuǎn)：血壓不能控制, 蛋白尿進(jìn)行性增加, 器官功能障礙, 胎盤功能障礙, 胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等；③子癇控制2 h后；④胎盤早剝。

1.5.2 終止妊娠方式 胎死宮內(nèi)且無胎盤早剝的患者選擇陰道分娩；其余患者選擇剖宮產(chǎn)終止妊娠。

2 結(jié)果

2.1 觀察組治療前后指標(biāo)變化 觀察組治療前臍動(dòng)脈S/D為(3.56±0.38), 大腦中動(dòng)脈S/D為(3.25±0.34), TT(10.95±1.12)s, PT(11.67±1.31)s, D-二聚體(0.79±0.11)μg/L；應(yīng)用解痙、降壓及LMWH治療后臍動(dòng)脈S/D為(2.95±0.24), 大腦中動(dòng)脈S/ D為(4.37±0.21), TT(13.51±2.12)s, PT(12.54±1.12)s, D-二聚體(0.33±0.06)μg/L, 見表1。治療前后臍動(dòng)脈S/D、大腦中動(dòng)脈S/D、TT、D-二聚體的指標(biāo)變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 觀察組與對照組治療后指標(biāo)對比 觀察組治療后臍動(dòng)脈S/D為(2.95±0.24), 大腦中動(dòng)脈S/D為(4.37±0.21), TT (13.51±2.12)s, PT(12.54±1.12)s, D-二聚體(0.33±0.06)μg/L；對照組治療后臍動(dòng)脈S/D為(3.52±0.34), 大腦中動(dòng)脈S/D為(3.18±0.23), TT(11.01±1.11)s, PT(10.34±1.32)s, D-二聚體(0.86±0.23)μg/L, 見表2。兩組臍動(dòng)脈S/D、大腦中動(dòng)脈S/D、D-二聚體的指標(biāo)變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 分娩情況 對照組胎死宮內(nèi)3例(3/30, 10%), 行引產(chǎn)陰道分娩, 其余行剖宮產(chǎn)分娩, 平均分娩孕周(32.62±3.22)周, Apgar評分＜7分17例(17/27, 62.96%), 平均出生體重(1185.62±320.00)g, 產(chǎn)后出血量(305.44±63.98)ml；觀察組胎死宮內(nèi)1例(1/30, 3.33%), 行引產(chǎn)陰道分娩, 其余行剖宮產(chǎn)分娩, 平均分娩孕周(33.65±1.32)周, Apgar評分＜7分11例(11/29, 37.93%), 平均出生體重(1371.14±435.71)g, 產(chǎn)后出血量(358.32±35.23)ml。見表3。兩組的Apgar評分、出生體重、胎兒死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。產(chǎn)后出血量兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 觀察組治療前后指標(biāo)變化

表1 觀察組治療前后指標(biāo)變化

注：a表示與治療前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)

觀察組臍動(dòng)脈S/D大腦中動(dòng)脈S/DTT(s)PT(s)D-二聚體(μg/L)治療前3.56±0.383.25±0.3410.95±1.1211.67±1.310.79±0.11治療后2.95±0.24a4.37±0.21a13.51±2.12a12.54±1.120.33±0.06a

表2 觀察組與對照組治療后指標(biāo)對比

表2 觀察組與對照組治療后指標(biāo)對比

臍動(dòng)脈S/D大腦中動(dòng)脈S/DTT(s)PT(s)D-二聚體(μg/L)對照組3.52±0.343.18±0.2311.01±1.1110.34±1.320.86±0.23觀察組2.95±0.244.37±0.2113.51±2.1212.54±1.120.33±0.06

表3 兩組分娩情況比較

3 討論

妊娠期隨著血壓升高, 血管內(nèi)皮細(xì)胞受損加重, 大量表達(dá)的組織因子(tissue factor, TF)激活外源性凝血途徑, 而其下方暴露的膠原與凝血因子Ⅻ結(jié)合, 激活內(nèi)源性凝血途徑, 產(chǎn)生大量的凝血酶, 使機(jī)體處于高凝狀態(tài), 形成的血栓會(huì)導(dǎo)致胎盤梗死、胎盤早剝和胎盤缺血缺氧胎兒發(fā)育遲緩［5］。凝血因子Ⅻa和Ⅻf還可相繼激活纖溶、激肽和補(bǔ)體系統(tǒng), 從而進(jìn)一步發(fā)展為DIC。有學(xué)者認(rèn)為, 妊娠高血壓疾病本身就是一種慢性DIC的過程［6］。

觀察組治療前血漿D-二聚體為(0.79±0.11)μg/L, 提示患者血液高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)狀態(tài)嚴(yán)重, 治療后D-二聚體為(0.33±0.06)μg/L, 指標(biāo)變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 提示孕婦的病理性高凝狀態(tài)得到糾正, 降低了DIC、HELLP綜合征的發(fā)生率。

臍帶是孕婦與胎兒進(jìn)行營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)、氣體交換和代謝廢物排出的通道, 隨著妊娠的發(fā)展, 血管數(shù)量增多, 面積增加, 胎盤血流阻力下降, 臍動(dòng)脈多普勒頻譜示S/D值逐漸降低, 在晚孕期S/D＜3。重度子癇前期時(shí)全身中小動(dòng)脈痙攣,胎盤絨毛血管痙攣、栓塞, 絨毛小動(dòng)脈管腔橫斷面積減小,胎兒-胎盤循環(huán)阻力增加, 臍動(dòng)脈S/D增高, 本研究的觀察組及對照組在治療前臍動(dòng)脈S/D值均＞3, 胎盤血流灌注減少,影響胎兒生長。應(yīng)用低分子肝素針治療后觀察組的臍動(dòng)脈S/ D值降至3以下, 與對照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

大腦中動(dòng)脈是大腦半球血供最豐富的血管, 提供大腦半球 80%的血液供應(yīng), 可反映顱腦血液循環(huán)的動(dòng)態(tài)變化。正常妊娠胎兒大腦中動(dòng)脈血流各測值均隨妊周增加而呈下降趨勢。有報(bào)道［7］認(rèn)為當(dāng)胎兒大腦中動(dòng)脈血流S/D＜4可作為胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧的臨界值。觀察組臍動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈S/D值較治療前明顯改善(P＜0.05), 提示母體-胎盤血供改善, 有利于胎兒的生長發(fā)育, 可以延長孕周, 改善圍生兒預(yù)后。低分子肝素可能的機(jī)制有：①通過疏通微循環(huán),促進(jìn)子宮胎盤血液循環(huán)；②與生長因子的結(jié)合, 明顯改善胎盤循環(huán)： ③上調(diào)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞抗凋亡基因bcl-2的表達(dá),抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的過度凋亡, 維持胎盤功能； ④增強(qiáng)纖溶活性, 加強(qiáng)胎兒與母體之間的交換, 使羊水量增加和胎兒生長發(fā)育速度加快［8］。

低分子肝素可以選擇性滅活凝血因子Ⅻa的活性, 而對凝血酶及其他凝血因子影響較小, 結(jié)合抗凝血酶(antithrombin, AT), 使抑制凝血酶的作用增加1000～2000倍, 對血小板的影響比肝素小, 既保持了肝素的抗凝作用, 又減少了出血的風(fēng)險(xiǎn), 而且不會(huì)通過胎盤屏障, 不會(huì)引起胎兒畸形［9,10］。兩組產(chǎn)后24 h的陰道出血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 兩組Apgar評分、平均出生體重、胎兒死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示常規(guī)劑量的LMWH并不增加出血的風(fēng)險(xiǎn), 能夠通過改善凝血功能而改善胎盤血供, 從而改善新生兒預(yù)后。

應(yīng)用低分子肝素鈣可明顯改善母體的病理性高凝狀態(tài),改善新生兒預(yù)后, 不增加產(chǎn)后出血量, 應(yīng)用于治療早發(fā)型重度子癇前期是安全有效的。

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Clinical data review of low molecular weight heparin (LMWH) on early-onset severe preeclampsia

LUO Sui-yu, WANG Yu. Department of Obstetrics and Gynecology, People's Hospital of Zhengzhou University(Henan People's Hospital), Zhengzhou 450003, China

Objective To investigate the effect of low molecular weight heparin (LMWH) on earlyonset severe preeclampsia and analyze their pregnancy outcomes.Methods A total of 60 patients with early onset preeclampsia were selected in Henan Province People’s Hospital.The patients were randomly divided into observation group (n=30) and control group (n=30).The cases of the control group were treated with magnesium sulfate and nifedipine.The cases of the observation group were treated with magnesium sulfate, nifedipine and LMWH (FraxiParine).Prothrombin Time(PT), Thrombin Time (TT), D-Dimer, S/D value of fetal umbilical and middle cerebral arteries and pregnancy outcome were observed.Results S/D value of fetal umbilical and middle cerebral arteries, TT, DD after treatment in the observation group are different with that of before treatment.The differences of S/D value of fetal umbilical and middle cerebral arteries, DD, Apgar scores, birth weight, fetal mortality between the two groups was statistically significant (P＜0.05).The incidence of postpartum hemorrhage between two groups was shown no significant difference(P＞0.05).Conclusion The application of low molecular heparin in early onset severe preeclampsia can improve the hypercoagulabale state and maternal and fetal outcomes.The incidence of postpartum hemorrhage is not increased.

Early onset severe preeclampsia; Low molecular weight heparin; Pathological hypercoagulable state

2013河南省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號：201303165)

450003 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院暨河南省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

王瑜 E-mail：yuw60@yahoo.com