抗氧化劑與醛糖還原酶抑制劑治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱的療效對(duì)比

王麗娜，郭玉卿，康 巖，周慧敏，劉 璠（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050031）

·論著·

抗氧化劑與醛糖還原酶抑制劑治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱的療效對(duì)比

王麗娜，郭玉卿，康 巖，周慧敏*，劉 璠
（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050031）

目的觀察抗氧化劑α-硫辛酸與醛糖還原酶抑制劑依帕司他治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱的效果。方法將糖尿病神經(jīng)源性膀胱患者85例隨機(jī)分為3組，A組（35例）給予α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺注射液治療，B組（32例）給予依帕司他聯(lián)合甲鈷胺注射液治療，C組（18例）僅給予甲鈷胺注射液治療，療程均為3周。治療前后B超測(cè)定膀胱殘余尿量及行尿動(dòng)力學(xué)檢查。結(jié)果3組治療后膀胱殘余尿量均較治療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A、B 2組膀胱初尿意容量均較治療前減少，最大尿流率、最大尿流率時(shí)逼尿肌壓力均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），C組尿流動(dòng)力學(xué)各指標(biāo)治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后A組膀胱殘余尿量、膀胱初尿意容量及最大尿流率改善程度較B組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組治療總有效率85.7%，明顯高于B、C組的50.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論α-硫辛酸及依帕司他治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱均有效，其中硫辛酸療效顯著。

糖尿病神經(jīng)源病變；抗氧化劑；醛糖還原酶

糖尿病神經(jīng)源性膀胱（diabetic neurogenic bladder,DNB）是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，多發(fā)生于病程長(zhǎng)、血糖控制差的患者。可出現(xiàn)不同程度的尿頻、尿失禁及排尿不盡，往往并發(fā)尿潴留及泌尿系感染，甚至腎功能損害，病情嚴(yán)重者需膀胱造瘺。本研究應(yīng)用抗氧化劑α-硫辛酸與醛糖還原酶抑制劑依帕司他治療DNB患者，旨在尋找治療該病的最佳方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：選擇2011年11月—2013年3月在我科住院的DNB患者85例，男性44例，女性41例，年齡42～75歲，平均 （58.6±11.4）歲。糖尿病病史5～20年。隨機(jī)分為A組35例，B組32例，C組18例。DNB診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。①符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②伴有尿頻、尿急，尿流變細(xì)，排尿時(shí)間延長(zhǎng)，下腹部脹感或捫及腫物或尿潴留、尿失禁；③排尿后B超測(cè)定膀胱殘余尿量（residual urine volume of bladder,RUV）>100mL；④B超排除前列腺肥大、尿路梗阻性疾病以及藥物性和顱腦、脊髓疾病所致的尿殘余，并除外合并有心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病及精神障礙患者。3組在性別、年齡、病程、病情等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 研究方法：所有患者均采用飲食控制，使用胰島素或口服藥控制血糖在達(dá)標(biāo)水平 （空腹血糖<7.0mmol /L，餐后血糖<10.0mmol /L），降血脂，降血壓，鼓勵(lì)患者定時(shí)排尿，每3～4h主動(dòng)排尿1次，每次盡量排空膀胱，尿潴留>150mL或溢出性尿失禁者留置導(dǎo)尿，療程結(jié)束后拔除導(dǎo)尿管，導(dǎo)尿期間排空膀胱每3～4h 1次，合并尿路感染者給予抗生素治療。A組患者給予硫辛酸注射液（德國(guó)史達(dá)德大藥廠）0.6g +生理鹽水250mL靜脈滴注，1次/d，甲鈷胺注射液（衛(wèi)材藥業(yè)）2mg靜脈注射，1次/d，連用3周；B組患者給予依帕司他片（揚(yáng)子江藥業(yè)）50mg口服，3次/d，甲鈷胺注射液2mg靜脈注射，1次/d，連用3周；C組患者僅給予甲鈷胺注射液（衛(wèi)材藥業(yè)）2mg靜脈注射，1次/d，連用3周。治療前測(cè)定患者血脂、腎功能、糖化血紅蛋白等指標(biāo)，治療前后B超測(cè)定RUV并行尿動(dòng)力學(xué)檢查（加拿大Laborie尿流動(dòng)力檢查儀）測(cè)定最大尿流率（maximum flow rate,MFR）、最大尿流率時(shí)逼尿肌壓力（pressure at maximum flow rate,Pdet）及膀胱初尿意容量（beggining of a servse of capacity,FS）。

1.3 臨床療效判定：①治愈，癥狀消失，完全恢復(fù)正常排尿，B超示RUV<100mL；②好轉(zhuǎn)，癥狀減輕，B超示RUV較治療前減少50%以上；③無(wú)效，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，B超示RUV較前無(wú)明顯變化。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后RUV及尿流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較：3組治療后RUV均較治療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A、B 2組FS治療后均較前減少，MFR、Pdet均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而C組以上三指標(biāo)治療前后變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后A組RUV、FS、MFR改善程度均較B組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），A、B組Pdet差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 臨床療效比較：A組治療總有效率明顯高于B、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；B組總有效率雖高于C組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

組別例數(shù)RUV（mL）治療前治療后FS（mL）治療前治療后Pdet（cmH2O）治療前治療后MFR（mL/s）治療前治療后A組35289．6±43．797．5±20．3?560．6±123．2360．7±103．4?29．6±6．233．2±6．0?8．1±2．213．1±2．6?B組32288．5±44．3124．3±32．4?#554．3±122．4423．2±108．1?#28．7±6．432．6±6．1?8．2±2．111．3±2．2?#C組18279．5±42．1194．3±32．2?△564．3±124．3525．1±116．6△29．3±6．227．9±6．1△8．2±2．19．3±2．4△

*P<0.05與治療前比較（配對(duì)t檢驗(yàn)） #P<0.05與A組治療后比較 △P<0.05與B組治療后比較（q檢驗(yàn)）
RUV：residual urine volume of bladder；FS：beggining of a servse of capacity；Pdet：pressure at maximum flow rate；MFR：maximum flow rate

表2 3組臨床療效比較 （例數(shù)，%）

*P<0.05與C組比較 #P<0.05與B組比較（χ2檢驗(yàn)）

3 討 論

DNB發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，糖尿病長(zhǎng)期高血糖的毒性作用及微血管病變引起神經(jīng)缺血、缺氧導(dǎo)致支配膀胱的交感和副交感神經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)膜細(xì)胞變性、階段性脫髓鞘和軸突變性等損害。副交感神經(jīng)受損時(shí)引起膀胱收縮力減弱，交感神經(jīng)受損時(shí)增加排尿阻力，從而導(dǎo)致膀胱功能障礙[1]。膀胱肌病變亦參與DNB發(fā)生發(fā)展，高血糖可引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致多元醇旁路途徑被激活，使外周神經(jīng)山梨醇積聚；高血糖還會(huì)導(dǎo)致醛糖還原酶活性增高，使葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇。增多的山梨醇使血管小球和神經(jīng)的肌醇合成減少，導(dǎo)致磷酸肌醇的代謝降低，最終降低Na+-K+-ATP酶的活性，細(xì)胞內(nèi)Na+增多，Ca2+內(nèi)流減弱，抑制膀胱肌肉的收縮[2]，參與DNB的發(fā)生。另外有研究[3-4]表明，蛋白質(zhì)非酶糖基化，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少也參與DNB的形成。因?yàn)楸静“l(fā)病隱襲，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)往往治療效果不滿意。本研究采用B超測(cè)定RUV及行尿流動(dòng)力學(xué)檢查，可早期發(fā)現(xiàn)病變，且指標(biāo)客觀。

α-硫辛酸是天然抗氧化劑，能清除氧自由基，減弱氧化應(yīng)激，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速率，修正神經(jīng)肽缺陷，使神經(jīng)肽Y、神經(jīng)生長(zhǎng)因子及P物質(zhì)恢復(fù)正常[ 5 ]。有研究[6]表明α-硫辛酸可糾正高血糖引起的內(nèi)皮衍生性超極化因子和一氧化氮（nitric oxide，NO）的異常，調(diào)節(jié)NO介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管擴(kuò)張；同時(shí)可通過(guò)增加Na+-K+-ATP酶的活性，使得周圍神經(jīng)能量消耗的主要通路恢復(fù)，這對(duì)于小神經(jīng)纖維的神經(jīng)傳導(dǎo)尤為重要。依帕司他為可逆性醛糖還原酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，能減少山梨醇和果糖在周圍神經(jīng)組織的沉積，恢復(fù)Na+-K+-ATP酶活性，減輕糖尿病個(gè)體的氧化應(yīng)激，從而減輕神經(jīng)損傷[7]。甲鈷胺為維生素B12的甲基化活性制劑，可以進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞中促進(jìn)卵磷脂、核酸、蛋白質(zhì)的合成，修復(fù)損傷的神經(jīng)，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善糖尿病神經(jīng)病變的癥狀。

有研究[8]表明，DNB患者RUV、FS增加，MFR降低，Pdet在疾病早期升高，晚期下降。本研究均入選糖尿病病史>5年患者，Pdet低于正常人群。本研究結(jié)果顯示，無(wú)論應(yīng)用硫辛酸或依帕司他均較單獨(dú)應(yīng)用甲鈷胺對(duì)DNB有效，A、B組治療后各指標(biāo)較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明無(wú)論應(yīng)用抗氧化劑或醛糖還原酶抑制劑均能改善DNB患者病情。其中α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺組效果更明顯，可能是氧化應(yīng)激及其引起的一系列反應(yīng)在DNB中所發(fā)揮作用大于單純?nèi)┨沁€原酶活性增高，也可能是依帕司他為口服制劑，其作用緩和，延長(zhǎng)療程后其作用是否與硫辛酸作用相當(dāng)有待進(jìn)一步隨訪研究。單獨(dú)應(yīng)用甲鈷胺及基礎(chǔ)治療難以達(dá)到臨床治療要求，但臨床總有效率達(dá)50.0%，可能與住院后患者強(qiáng)化降糖及對(duì)癥綜合治療有關(guān)，因血糖的控制降低了高血糖產(chǎn)生的一系列代謝產(chǎn)物[9]。3組中均有治療無(wú)效患者，考慮原因可能為神經(jīng)損傷嚴(yán)重或膀胱肌失代償后肌纖維萎縮，收縮力下降導(dǎo)致功能不能恢復(fù)。

總之，糖尿病合并DNB患者應(yīng)早期行尿流動(dòng)力學(xué)及RUV檢查，做到早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，避免發(fā)展至終末期腎病。應(yīng)用硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺效果優(yōu)于依帕司他聯(lián)合甲鈷胺，值得臨床推廣。

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（本文編輯：劉斯靜）

2013-10-22；

2013-12-13

王麗娜（1979-），女，河北清苑人，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事內(nèi)分泌與代謝疾病診治研究。

R587.25

B

1007-3205（2014）05-0568-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.05.024

*通訊作者