慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清CRP、TNF-α和PLA2水平變化及意義

張杰根 戴富林 武 凡 劉 毅 張占強 張 釵

慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)是COPD患者死亡的重要因素，也是患者醫療費用居高不下的主要原因。AECOPD對患者的生活質量、肺功能、疾病進程和社會經濟負擔產生嚴重的負面影響。AECOPD主要特征是持續存在的氣流受限，急性加重及合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度[1-2]。在AECOPD病程中，許多細胞因子及炎癥介質參與其發生發展，而磷脂酶A2(phospholipase A2, PLA2)在眾多炎癥介質和細胞因子的表達激活的網絡調節中起著“扳機樣”作用。我們對50例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和PLA2水平進行了測定，以探討其在AECOPD發展中的臨床意義。

對象與方法

一、研究對象

選取2011年12月至2012年12月收治于我科的50例AECOPD患者，其中男性32例，女性18例，平均年齡66.42±8.98歲。另選取20例健康查體者作為對照組，其中男性12例、女性8例，平均年齡為65.15±10.45歲，各組其年齡、性別、身高、體重比較無統計學意義(P>0.05)。

二、診斷標準

COPD診斷標準參照2007中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的COPD標準[3]。

三、觀察指標

20例健康者和50例AECOPD患者在早晨用普通試管空腹抽取靜脈血5 ml，以離心半徑8 cm，4000 r/min離心5 min后取血清，置-80 ℃冰箱保存待測。使用日立公司7600型全自動生化儀檢測CRP；采用全自動酶免分析儀對受試者進行血清TNF-α和PLA2檢測。TNF-α試劑盒由美國TPI Inc公司提供，PLA2酶聯免疫分析試劑盒由美國Cayman化學公司提供，操作嚴格按照試劑盒使用說明進行。

四、統計學方法

結 果

一、兩組間一般資料見表1，兩組年齡和性別方面無顯著性差異(P>0.05)。

表1 兩組年齡、性別和病程結果比較

二、 兩組血清CRP 、TNF-α和PLA2濃度結果，見表2。AECOPD組血清COX2 、PGE2和PLA2水平高于健康對照組(P<0.01)。

表2 兩組CRP 、TNF-α和PLA2結果比較

三、相關性分析顯示，AECOPD組CRP 、TNF-α水平與PLA2水平呈正相關(r分別為0.674、0.863，P<0.05)；CRP水平與TNF-α水平呈正相關(r為0.561，P<0.01)。

討 論

COPD患者肺內炎癥細胞以肺泡巨噬細胞、中性粒細胞和CD8+T細胞為主，激活的炎癥細胞釋放多種炎性介質，包括白三烯B4、IL-8、TNF-α等，這些炎性介質能夠破壞肺的結構和/或促進中性粒細胞炎癥反應[3]。CRP 和TNF-α參與AECOPD的發生和發展，文獻研究較多；但關于PLA2與AECOPD關系的文獻較少。

血清中的CRP是反映炎癥反應的可靠而敏感的指標，本實驗結果顯示AECOPD患者血清CRP水平明顯高于正常對照組，表明炎癥是導致COPD急性加重的重要原因[4-5]。TNF-α在COPD的發生發展中起了重要作用，TNF-α是一個強烈的致炎細胞因子，是炎癥的主要媒介，TNF-α參與AECOPD呼吸衰竭發生的可能機制有：① TNF-α激活巨噬細胞、上皮細胞和間質細胞，產生各種炎癥細胞化學趨化因子，進一步釋放其他細胞因子和炎癥介質，促進過度炎癥反應；②TNF-α與肺組織中的受體結合，釋放出溶酶體酶，對肺泡細胞產生損傷，降低多形核白細胞的流動性，增加肺毛細血管的通透性；③激活凝血系統，抑制纖溶系統，加速微血栓形成，造成肺內氣體交換障礙[6-8]。本實驗結果顯示慢阻肺急性加重患者血清TNF-α水平明顯高于正常對照組，同文獻報道一致，提示細胞因子網絡的紊亂和大量炎癥介質的釋放導致COPD急性加重。

PLA2是一類催化磷脂二位酰基(Sn-2)水解的酶族，具有產生二十烷酸類炎性介質、參與磷脂重建、肺泡表面活性物質代謝、細胞信號傳遞、宿主反應等多種作用。PLA2促進局部炎癥病變向全身多系統多臟器發展，在危重癥的發生、發展及組織的損傷和再損傷中起著重要的作用。白細胞和PLA2都是生物體內形成固有免疫的重要組成部分，在參與宿主防御細菌感染和炎癥反應的過程中，兩者相互影響，相互促進[9]。低氧可激活PLA2，使之分解磷脂產生各種炎癥介質參與氣管收縮、細胞毒性作用、血管通透性增高、黏液分泌增加、白細胞趨化性增強、離子轉運等體內一系列病理過程[10]。本實驗結果顯示AECOPD患者血清PLA2水平明顯高于正常對照組.AECOPD患者血清PLA2水平增高，導致血管通透性增高、黏液分泌增加、白細胞趨化性增強、炎癥介質釋放增加，促進了COPD急性加重。

本研究顯示，AECOPD患者CRP 、TNF-α和PLA2血清水平高于健康對照組，且CRP 、TNF-α和PLA2三者之間相互關聯、相互作用，共同參與炎癥介質釋放，氣管收縮、黏液分泌增加、氣道阻塞加重、白細胞趨化性增強等效應導致COPD的加重，因此CRP 、TNF-α和PLA2的檢測可作為臨床診治AECOPD的重要參考指標。

參 考 文 獻

1 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組. 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(草案) [J]. 國際呼吸雜志, 2012, 32(22): 1681-1691.

2 柳 濤, 蔡柏薔. 慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預防全球策略(2011年修訂版)介紹[J]. 中國呼吸與危重監護雜志, 2012, 11(1)：1-12.

3 中華醫學會吸呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組. 慢性阻塞性肺疾病診療指南(2007年修訂版) [J]. 中華結核和呼吸雜志, 2007, 30：8-17.

4 Sin DD, Man SF. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Circulation, 2003, 107(11): 1514-1519.

5 Hurst JR, Perera WR, Wilkinson TM, et al. Systemic and upper and lower airway inflammation at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173(1): 71-78.

6 余蘇云, 劉 翱. TNF-α與COPD關系的研究進展[J]. 臨床肺科雜志, 2009, 14(12): 1655-1656.

7 Warwick G, Thomas PS, Yates DH. Non-invasive biomarkers in exacerbations of obstructive lung disease. Respirology, 2013, 18(5): 874-884.

8 Mangner N, Linke A, Oberbach A, et al. Exercise training prevents TNF-α induced loss of force in the diaphragm of mice. PLoS One, 2013, 8(1): e52274.

9 張煒煒, 梁寧生. 白細胞和磷脂酶A2關系的研究進展[J]. 國際免疫學雜志, 2008, 31(5): 356-360.

10 Granata F, Nardicchi V, Loffredo S, et al. Secreted phospholipases A(2): A proinflammatory connection between macrophages and mast cells in the human lung[J]. Immunobiology, 2009, 214(9-10): 811-821.