結締組織病相關肺高壓70例臨床分析

董佳慧 孫耕耘 尤青海

肺高壓(pulmonary hypertension, PH)在結締組織病(connective tissue disease, CTD)患者中并不少見，是影響CTD患者預后的重要因素[1-2]。近年來，隨著對其重視程度的提高以及更多治療手段的應用，結締組織病相關肺高壓(CTD-PH)患者的臨床癥狀及預后得到了改善[3]。但CTD-PH起病隱匿，臨床癥狀缺乏特異性，往往難以早期診斷。本研究通過回顧性研究CTD-PH患者的臨床資料，探討其臨床特點及相關危險因素，以提高對該病的認識。

資料與方法

一、研究資料

隨機選取2013年1月至6月入住我院風濕免疫科行超聲心動圖檢查檢出肺高壓的CTD患者70例，并隨機選取同期住院行超聲心動圖檢查未檢出肺高壓的CTD患者69例作為對照組,收集其臨床資料。全部患者均符合美國風濕病協會制訂的各類CTD的診斷標準(1987年類風濕關節炎診斷標準、1997年系統性紅斑狼瘡診斷標準、2002年修訂的原發性干燥綜合征國際分類標準和1980年系統性硬化病分類診斷標準等) 和1975年Bohan/Peter炎癥性肌病診斷標準。肺高壓(PH)的診斷標準為海平面狀態下、靜息時、彩色多普勒超聲心動圖(UCG)示肺動脈平均壓>3.3 kPa (1 kPa=7.5 mmHg)或肺動脈收縮壓>4.0 kPa[4]。

二、研究方法

根據超聲心動圖檢查結果有無肺高壓，將139例CTD患者分為CTD-PH組(70例)和對照組(69例)。將兩組患者的臨床表現和輔助檢查資料進行比較。

三、統計學分析

應用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差(正態分布)或中位數及四分位數間距(非正態分布)描述，組間比較采用t檢驗(正態分布)或秩和檢驗(非正態分布)；計數資料采用構成比和率描述，組間比較采用卡方檢驗；變量間的相關分析采用Pearson積矩相關分析(正態分布)或秩相關(非正態分布)；P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

139例CTD患者中系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)患者55例，類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)49例，炎癥性肌病(PM/DM)13例，系統性硬化病(sj?gren sclerosis, SSc)6例，干燥綜合征(sicca syndrome, SS)5例，血管炎病3例(其中，ANCA相關性血管炎2例，貝赫切特病1例)，未分化的結締組織病8例。CTD-PH組包括SLE 28例，RA 25例，PM/DM 7例，SSc 4例，SS 2例，血管炎1例，未定型的結締組織病3例。

CTD-PH組與對照組在性別、年齡、病程和有無藥物過敏史上無顯著差異。

二、臨床表現及輔助檢查結果

1．臨床表現：CTD-PH組有呼吸系統癥狀者30例，占42.86%。其中2例患者以呼吸系統癥狀為首發癥狀。活動后胸悶/氣短17例(24.29%)、干咳13例(18.57%)、咳痰7例(10%)、痰血1例(1.43%)、胸痛1例(1.43%)。無呼吸系統癥狀者40例，占57.14%。對照組有呼吸系統癥狀者29例，與CTD-PH組無統計學差異。雷諾現象發生率在兩組之間亦沒有統計學差異，見表1。

表1 CTD-PH組與對照組雷諾現象的比較

本研究共納入合并存在間質性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)的患者28例，其中有呼吸系統癥狀者21例；無ILD的患者111例，其中38例存在呼吸系統癥狀；二者具有統計學差異(χ2值15.211,P=0.000)。

2．自身抗體：各自身抗體(抗核抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體、抗著絲點B蛋白抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗JO-1抗體、抗La/SS-B抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗SS-A(52)抗體、抗SS-B(60)抗體、抗SCL-70抗體、抗SmD1抗體、抗核糖核蛋白抗體及抗心磷脂抗體)的陽性率在兩組間的差異無統計學意義。

3．超聲心動圖檢查：全部患者均行超聲心動圖檢查，測量肺動脈壓 (PAP)，CTD-PH組PAP為34(33～38)mmHg，對照組PAP為27(25～29)mmHg。CTD-PH組射血分數(ejection fraction, EF)為0.67(0.63～0.70)；對照組EF值為0.66(0.63～0.70)；兩組之間無統計學差異(P=0.423)。

4．其他實驗室檢查: 血尿酸水平與PAP成正相關，見表2。

(1)尿酸水平：兩組資料比較顯示CTD-PH組尿酸水平為(306.67±112.98)μmol/L，高于對照組(249.58±95.74)μmol/L，其差異有統計學意義(P=0.002)；血尿酸水平與PAP成正相關(r=0.235,P=0.008)，見圖1。

圖1 血尿酸水平與PAP成正相關(r=0.235,P=0.008)

(2)白蛋白：CTD-PH組白蛋白水平為(34.77±7.56)g/L，低于對照組(37.92±6.55)g/L，其差異有統計學意義(P=0.010)；白蛋白水平與PAP成負相關(r=-0.228,P=0.016)，見圖2。

(3)炎癥指標: 兩組資料比較顯示CTD-PH組血沉水平為(58.35±33.43)mm/h，高于對照組 (47.41±27.48)mm/h；其差異有統計學意義(P=0.041)。血沉水平與PAP成正相關(r=0.248,P=0.005)；納入白蛋白水平對血沉的影響后分析得出(r=0.187,P=0.038)，該結果仍具有統計學意義。C反應蛋白在兩組間無統計學差異。

圖2 白蛋白水平與PAP成負相關(r=-0.228,P=0.016)

(4)24 h尿蛋白定量：24 h尿蛋白定量測定水平在兩組間無統計學差異(P=0.490)，但尿蛋白水平與白蛋白水平呈負相關(r=-0.352,P=0.000)。

(5)止凝血系列：CTD-PH組纖維蛋白降解產物(fibrin degradation products, FDPs)水平為5.78(2.70～9.95)μg/ml，高于對照組3.30(1.75～6.65)μg/ml，差異有統計學意義(P=0.016)。FDPs水平與PAP呈正相關(r=0.211,P=0.03)。CTD-PH組血漿凝血酶時間(thrombin time, TT)為(18.29±1.52)s，高于對照組(17.54±1.47)s，差異有統計學意義(P=0.005)。凝血酶原時間、纖維蛋白原及D-二聚體等在兩組之間無統計學差異。

討 論

據報道，在各種結締組織病中，系統性硬化病、混合性結締組織病和系統性紅斑狼瘡患者肺高壓較為常見，其患病率分別為7.5%～12%、23%～50%、0.5%～14%。多發性肌炎/皮肌炎、類風濕性關節炎、未分化結締組織病及干燥綜合征中肺高壓患病率相對較低[1-2]。診斷肺高壓的金標準是右心導管檢查，但其有創性影響了臨床推廣應用。無創檢查中首選超聲心動圖，其敏感度為79%～100%，特異度為60%～98%[5-6]；提示肺高壓的征象有：三尖瓣反流(tricuspid regurgitation, TR)速度>2.8 m/s，右心室及心房擴大等。因而，結合臨床實際，本研究選用超聲心動圖測量PAP。

表2 CTD-PH組與對照組其他實驗室指標的比較

本研究中，CTD-PH組與對照組間呼吸系統癥狀發生率無統計學差異。因此，肺高壓患者的呼吸系統癥狀無特異性，不能用作早期診斷。相比之下，ILD則與呼吸系統癥狀存在一定的相關性。同時，因選取患者均為住院病例，其中24例患者存在呼吸系統感染等常見可引起呼吸系統癥狀的疾病，可能存在對結果的干擾。另外，本研究數據顯示兩組之間的雷諾現象發生率并無顯著差異。這與既往一些研究得出的結論不同，可能與患者病例入選標準差異等有關，尚有待于擴大樣本量，或行前瞻性研究等進一步明確。

本組資料結果顯示血尿酸水平與PAP成正相關，且CTD-PH組血尿酸水平高于對照組，這與國外報道的結果相一致[7-8]。其機制可能如下：①肺高壓患者存在組織缺氧，三磷酸腺苷消耗增加，產生腺嘌呤核苷酸增多，激活黃嘌呤氧化還原酶，導致尿酸產生增加；②肺高壓合并心衰時有機陰離子轉運體功能障礙，造成腎近端小管對尿酸鹽的重吸收增加；③尿酸水平增高刺激肺血管內皮細胞精氨酸酶的產生，從而降低局部左旋精氨酸的水平，導致一氧化氮(NO)生成減少[8]。尿酸還可對抗乙酰膽堿對肺血管的擴張作用。尿酸可激活產生縮血管物質(如環氧化酶-2、血栓素、腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮)作用于肺血管平滑肌導致血管收縮[7，10-11]；④動物實驗表明，高尿酸血癥可導致小血管硬化，病理表現為中膜增厚、平滑肌細胞增生和管腔狹窄[12]。降低血尿酸水平可以阻滯血管病變進展。尿酸還具有促炎作用，如促進白細胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)的產生和單核細胞催化因子-1(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)在血管細胞中的釋放；以上細胞因子參與了血管重塑[13]。綜上所述，血尿酸水平升高導致肺血管內皮細胞功能障礙，引起肺血管收縮，造成肺高壓；血管重塑和炎癥也參與其發病機制。有報道血尿酸與肺高壓患者生存呈獨立相關，是評估肺高壓患者病情嚴重性和治療反應性[14]，以及預測病死率的重要標志[15-17]。降尿酸治療能否用于治療肺高壓尚有待進一步研究。

血清白蛋白水平被證明是多種類型肺高壓的危險因素。Kawut等[18]研究表明，白蛋白水平與特發性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)患者的生存率相關，白蛋白水平較高者預后較好。Unal等[19]研究顯示在持續性腹膜透析患者，血清白蛋白水平是發生肺高壓的主要危險因素，并與PAP成負相關。本研究提示CTD-PH組白蛋白低于對照組，且白蛋白水平與PAP成負相關。尿蛋白水平與白蛋白水平負相關，提示可能存在白蛋白的慢性丟失。目前，透析治療的慢性腎衰竭所致的肺高壓正日益受到重視，尿毒癥的血管病變與肺血管病變的相關性也受到更多的關注。Chayawee等[20]行Meta分析提示：系統性硬化病患者的各類臟器并發癥(如：肺高壓、腎危象和肌炎等)發生率均占15%左右。這一結果提示，CTD患者各臟器功能損害可能存在共同的病理生理基礎。除考慮到慢性丟失對白蛋白水平的影響，尚不能排除肝臟的合成功能異常對白蛋白水平的影響。受肝臟活檢病理學發展的限制，CTD對肝臟的影響尚未引起重視。在繼肺臟和腎臟之后，CTD患者肝臟結構和功能的變化值得進一步研究。

炎癥指標和自身抗體與CTD-PH間是否具有相關性尚有爭議。Quarck等[21]研究表明，IPAH和慢性血栓栓塞性肺高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)患者C反應蛋白較正常人群升高；且CRP水平與心功能分級、右房壓及治療的反應性有關。而本研究則顯示CTD-PH患者中CRP升高無統計學意義，這與國內一些研究相一致。這提示了CTD-PH與IPAH、CTEPH等發病機制之間可能存在差異，即：炎癥反應在CTD-PH發病機制中作用的不確切性；從而解釋了免疫抑制治療對CTD-PH患者效果不佳的原因。本研究中，血沉在兩組之間具有統計學差異，且與PAP正相關，考慮到兩組之間白蛋白水平差異的影響，即使采用統計學方法以減小白蛋白水平對結果的干擾后仍提示血沉在兩組之間具有統計學差異，其結果仍需進一步研究驗證。CTD-PH組與對照組相比，FDPs水平升高，血漿凝血酶時間延長。而凝血酶原時間、纖維蛋白原及D-二聚體等在兩組之間無統計學差異。以上結果提示存在原發性纖溶現象。近年來，國內外少有相關方面的研究，而目前對CTD-PH是否應用抗凝藥物仍有爭議，進一步研究相關機制將更有助于臨床實踐。

由于本研究屬回顧性分析，相關評價和檢查資料不夠完全，導致本研究內容相對局限。今后尚需更多地進行前瞻性研究。

參 考 文 獻

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