布地奈德福莫特羅聯合噻托溴銨對重度慢性阻塞性肺疾病穩定期患者的療效分析

葉 青 張立波 范榮梅 李俊敏 郝 青 趙靈悅

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見的呼吸系統疾病。作為一類慢性進展性肺部疾病，其氣流受限不完全可逆，病情呈進行性發展，主要的臨床癥狀是呼吸困難，嚴重時會造成患者運動能力退化，甚至死亡[1]。在我國，COPD發病率逐年上升，不僅嚴重影響了患者的生活質量，也加重了患者的經濟負擔。藥物治療的主要目的是緩解癥狀、減少發展次數以及改善生活質量。目前常用的控制COPD的主要藥物是吸入型支氣管擴張劑和吸入型糖皮質激素激素。本研究通過布地奈德福莫特羅聯合應用噻托溴銨治療重度COPD穩定期患者，取得了較好的效果，報道如下。

資料與方法

一、 臨床資料

選取2011年5月至2013年5月在我科住院的重度COPD患者90例，其中男51例，女39例，平均年齡51～82歲，平均(52.6±7.0)歲。所有病例符合以下條件：①均符合重度COPD診斷標準[2]；②既往無支氣管哮喘病史、心血管疾病、自身免疫性疾病以及其他肺部疾病；③2周內無急性發作史及應用抗生素史；④1個月內未使用口服或吸入糖皮質激素治療，入組前停用長效支氣管舒張劑至少2周，停用短效支氣管舒張劑至少48 h。90例患者以診治時間進行編號，按照隨機數字表，按1︰1分配到對照組和試驗組。試驗組45例，對照組45例，試驗組使用噻托溴銨與布地奈德福莫特羅聯合治療，對照組則單一使用布地奈德福莫特羅治療。兩組患者的年齡、性別、文化程度、病情輕重等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

二、實驗方法

兩組患者在給予吸氧、抗炎、解痙、平喘等基礎治療上，對照組：吸入布地奈德福莫特羅粉劑(商品名：信必可都保，160 μg/4.5 μg/吸)，1吸/次，2次/d。試驗組：基礎治療上給予噻托溴銨(商品名：思力華)與布地奈德福莫特羅聯合治療。使用方法：噻托溴銨18 μg，1吸/次，1次/d，布地奈德福莫特羅用法同前。吸入后清水漱口，治療周期6個月。

1. 療效判定標準: 呼吸困難以改良的英國醫學研究會呼吸困難量表(mMRC評分[3])為評分標準，共有0～4級：除做劇烈運動以外不會發生呼吸困難為0級；行走于斜坡或快速行走于平地時發生呼吸困難為1級；比大多數人慢的速度行走于平地時發生呼吸困難，或在停止行走15 min后依舊呼吸困難為2級；在平地上停止行走數分鐘后依舊呼吸困難為3級；進行穿衣等非常輕微的活動時發生呼吸困難，并無法出門為4級。

2. 運動耐力評定: 治療前后進行6 min步行實驗(6 minutes walking test, 6MWT)，在室內長走廊來回步行，測量6 min所能行走的距離。

3. 血氣分析指標的檢測: 對治療前后的動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動脈氧分壓(PaO2)進行檢測。

4. 肺功能指標觀察: 對治療前后患者的用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、1 s用力呼氣量(FEV1)與FEV1/FVC進行檢測。

三、 統計學方法

結 果

一、一般情況

兩組間性別構成比及年齡分布通過χ2和t檢驗，結果顯示組間性別構成比(χ2=1.131，P>0.05)及年齡(t=1.340，P>0.05)差異無統計學意義，具有可比性，見表1。

表1 研究對象性別構成比及年齡分布特點

二、6MWT、呼吸困難改善結果

治療前兩組患者6MWT、呼吸困難情況差異無統計學意義，治療后兩組患者6MWT、呼吸困難均有一定程度的改善，治療后組間比較差異有統計學意義，P<0.05，見表2。

表2 兩組患者治療前后6MWT、呼吸困難改善評分比較

三、兩組患者肺功能、血氣分析指標的改善

試驗組患者的肺功能指標FVC、FEV1、FEV1/FVC的改善均較對照組明顯，血氣分析指標PaCO2下降、PaO2升高均較對照組明顯，組間差異有統計學意義，P<0.05，見表3。

四、兩組患者肺功能指標的改善

試驗組患者的FVC、FEV1、FEV1/FVC的改善均較對照組明顯，組間差異有統計學意義，P<0.05，見表4。

噻托溴銨的不良反應主要為口干、竇性心動過速、口腔潰瘍、鼻竇炎、咽炎、排尿困難等。試驗組未出現嚴重不良反應，無因不良反應而提前退出研究者。

討 論

COPD是一種具有氣流受限為特征的疾病，肺功能進行性下降，重度COPD患者肺功能下降速度更快，反復急性發作的頻次也增多，嚴重影響患者的生活質量，給患者及社會造成沉重的經濟負擔。所以，延緩肺功能的進一步惡化、減少急性加重的次數、盡可能延長患者生命是治療COPD的主要目標。COPD急性發作時，關鍵機制是氣道內、肺實質和血管的慢性炎癥，從而導致的氣流受限及氣道阻塞，即使在穩定期內，炎癥反應仍然存在，所以對于COPD患者來說，治療持續存在，穩定期的治療也很重要[4-5]。臨床上常規治療采用長效支氣管擴張劑來緩解臨床癥狀、改善肺部通氣及氣體交換，減輕局部炎癥反應，從而延緩肺功能進行性惡化、延緩疾病進展[6]。

布地奈德福莫特羅是由布地奈德與福莫特羅兩種成分組成，福莫特羅是一種長效、高選擇性β2受體激動劑，與β2受體選擇性結合，激活腺苷酸環化酶，使痙攣的支氣管保持舒張狀態[7]。福莫特羅還可激活無活性的糖皮質激素受體，提升糖皮質激素的抗炎作用。布地奈德可對氣道炎癥發揮作用，對炎癥細胞的活化與相關因子的生成形成抑制，抑制嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞等多種炎癥細胞的活性，還能增加β2受體的mRNA，對氣道重塑給予有效預防[8]。噻托溴銨是異丙托溴銨的衍生物，是一種新型長效抗膽堿能藥物，它可選擇性的對膽堿M1與M3受體產生作用，M1和M3的慢速解離作用使得噻托溴銨具有長效特性，所以1次/d使用即可達到較滿意效果。噻托溴銨還能減少氣道分泌物、抑制上皮細胞釋放5-羥基花生四烯酸、抑制肺泡巨噬細胞釋放中性粒細胞和嗜酸性粒細胞趨化活性物質[9]，有一定的抗炎作用，能使氣道24 h開放。長期吸入可以減少靜息和運動時肺過度充氣，改善吸氣量和肺功能，延緩肺功能下降速度，從而改善呼吸困難和急性發作的頻率[1,10-11]。

表3 兩組患者肺功能、動脈血氣的改善情況

表4 兩組患者肺功能的改善情況

本研究表明，兩組患者呼吸困難均有改善，但試驗組患者的呼吸困難改善更明顯(P<0.05)，試驗組患者的動脈血氣以及肺功能指標的改善也優于對照組(P<0.05)。布地奈德福莫特羅聯合噻托溴銨治療重度COPD患者的療效更佳，這與國外的研究結果基本相符[12-13]。重度COPD患者年齡多偏大，隨著年齡的增長，β受體敏感性下降，因為此類患者病情易反復發作，長期使用β2受體激動劑使氣道內β2受體下調而影響藥物作用，這也是為什么長期單純使用β2受體激動劑后藥物的效果變差的原因。而糖皮質激素可上調β2受體數量，還可增加β2受體敏感性[14]，所以使用布地奈德福莫特羅這種聯合制劑的效果要優于使用單一的β2受體激動劑[15]。噻托溴銨是針對支氣管平滑肌M受體的藥物，對β受體影響小，反而可延長β2受體激動劑的療效，故噻托溴銨與布地奈德福莫特羅聯合使用可以達到協同增效的作用[16]。本研究中試驗組治療后的6 min步行實驗距離、呼吸困難評分、肺功能、血氣分析結果均較治療前明顯改善(P<0.05)。在實驗中未發生因使用布地奈德福莫特羅和噻托溴銨粉吸入劑出現嚴重不良反應而退出研究者，說明布地奈德福莫特羅和噻托溴銨的安全性可靠，患者容易接受和使用。總之，重度COPD穩定期患者聯合使用布地奈德福莫特羅和噻托溴銨可以更好的改善肺功能、延緩病情進展，且不良反應發生率低，值得臨床推廣使用。

參 考 文 獻

1 湯 彥, 王 虹, 鐘淑卿, 等. 噻托溴銨在重度慢性阻塞性肺疾病治療中的依從性及療效評價[J]. 實用醫學雜志, 2010, 26(6): 1034-1036.

2 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)[J]. 中華結核和呼吸雜志, 2007, 30(1): 8-17.

3 Hajiro T, Nishimura K，Tsukino M，et al. A comparison of the level of dyspnea vs disease severity in indicating the health-related quality of life of patients with COPD[J]. Chest, 1999, 116(6): 1632-1637.

4 周玉民, 冉丕鑫. 慢性阻塞性肺疾病的流行病學[J]. 中國呼吸與危重監護雜志, 2004, 3(2): 68-70.

5 張永紅, 謝新明, 李滿祥. 慢性阻塞性肺疾病生物學標志物的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2013, 6(3): 284-288.

6 何權瀛, 陳 琳. 2006版慢性阻塞性肺疾病全球倡議評介[J]. 中國實用內科雜志, 2007, 27(16): 1235-1237.

7 田桂珍, 李小芳, 高鴻敏, 等. 夜間氧療聯合噻托溴銨對老年COPD呼吸衰竭患者肺功能和生活質量的影響[J]. 臨床肺科雜志, 2013, 18(6): 992-993.

8 侯小華, 張秀華, 曹書華. 噻托溴銨聯合舒利迭對老年中重度COPD患者臨床癥狀積分與肺功能的影響[J]. 中國老年學雜志, 2012, 32(7): 1503-1504.

9 張 穎, 張 濤. 聯合吸入糖皮質激素和支氣管舒張劑在COPD治療中的應用進展[J]. 臨床肺科雜志, 2009, 14(1): 78-79.

10 鄭勁平, 康 健, 蔡柏薔, 等. 吸入噻托溴銨干粉與異丙托溴銨定量氣霧劑治療慢性阻塞性肺疾病的療效與安全性比較[J]. 中華結核和呼吸雜志, 2006, 29(6): 363-367.

11 趙新國, 張洪明, 陳季北. 復方異丙托溴銨溶液聯合布地奈德混懸液霧化吸入治療D組慢性阻塞性肺疾病患者的臨床療效分析[J].實用臨床醫藥雜志, 2013, 17(9): 98-100.

12 Keam SJ, Keating GM. Tiotropium bromide-A review of its use asmaintenance thetapt in patients with COPD[J]. Treat Respir Med, 2004, 3(4): 247-268.

13 Oostenbrink JB, Rutten-van M?lken MP, Al MJ, et al. One-year cost-effectiveness of tiotropium versus ipratropium to treat chronic obstructive pulmonary disease[J]. Eur Respir J, 2004, 23(2): 241-249.

14 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組. 支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療及教育和管理方案)[J]. 中華結核和呼吸雜志, 2003, 26(3): 132-138.

15 錢 頻, 錢桂生. 老年人慢性阻塞性肺疾病的診斷與治療[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2013, 6(2): 103-105.

16 金 梅, 李景會, 遲玉敏, 等. 噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松對重度極重度慢性阻塞性肺疾病穩定期患者療效分析[J]. 國際呼吸雜志, 2014, 34(5): 347-350.