鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)家兔體重和甲狀腺功能及肝功能的影響

陳善漿等

[摘要]目的研究決奈達(dá)隆不同劑量對(duì)家兔體重、甲狀腺功能及肝功能的影響，探討其安全性。方法選擇新西蘭兔27只，隨機(jī)分為對(duì)照組（n=7），決奈達(dá)隆低劑量組[n=9，50mg/（kg-1·d-1），LDR]，決奈達(dá)隆高劑量組[n=11，100mg/（kg-1·d-1），HDR]，專業(yè)灌胃器灌胃每日一次，對(duì)照組給予等量生理鹽水，4周后，觀察家兔一般狀況、體重，耳緣靜脈取血測(cè)總T4，總T3，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ_GGT）、堿性磷酸酶（ALP）。結(jié)果LDR組及HDR組各出現(xiàn)2例體重負(fù)增長(zhǎng)，但三組之間體重增長(zhǎng)無(wú)差異，三組ALT水平分別為：（20.43±4.23）IU/L，（21.67±5.07）IU/L和（36.82±18.00）IU/L，HDR與對(duì)照組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與LDR以及LDR與對(duì)照組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三組ALP水平分別為（143.14±50.9）IU/L，（109.22±38.6）IU/L和（153.82±40.55）IU/L，HDR與LDR之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），三組間T3，T4，T4/T3，AST，γ_GGT水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，劑量水平和T3、T4、ALT水平無(wú)相關(guān)性。結(jié)論在家兔模型中決奈達(dá)隆高劑量組可導(dǎo)致輕度ALT水平異常，可能抑制體重增長(zhǎng)，但對(duì)甲狀腺功能無(wú)明顯影響。

[關(guān)鍵詞]決奈達(dá)??；肝功能；甲狀腺功能；體重

中圖分類號(hào)：R581；R575文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009_816X（2014）04_0287_03

[Abstract] Objective To investigate the effects of different doses of dronedarone on body weight， hepatic function and thyroid function in rabbits. Methods 27 New Zealand rabbits were randomly divided into 3 groups： normal control group （n=7）， low dronedarone group [ig 50mg/（kg-1·d-1）， n=9] and high ronedarone group [ig 50/（mg·kg-1·d-1）， n=11]， the normal control group were given saline of the same volume. After 4 weeks of feeding drugs respectively， the growth of weight， alanine aminotransferase（ALT）， aminotransferase（AST）， gamma_glutamyl transpeptidase （γ_GGT）， alkaline phosphatase （ALP） were observed. Results The growth of weight was similarity among three groups， but there were negative growth in both LDR and HDR group. Compared with the normal group， the level of ALT of HDR group was higher （36.82±18.00IU/Lvs20.43±4.23IU/L， P<0.05）. There were no statistical differences between normal control group and LDR group， as well as between LDR and HDR group. Compared with the LDR group， the level of ALP of HDR group was higher （153.82±40.55IU/L vs 109.22±38.6IU/L P<0.01）， there were no statistical differences in nornmal vs LDR group and normal vs HDR group. There were no statistical differences in the levels of T3， T4， T4/T3.AST， γ_GGT in all three groups and no correlation between dosage level and T3，T4，ALT level. Conclusions Dronedarone may cause mild abnormal liver transaminase， may restrain the growth of body weight， but have no influence on thyroid function.

[Key words] Dronedarone； Hepatic function； Thyroid function； Body weight.

決奈達(dá)隆在胺碘酮分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上去除碘原子，可降低甲狀腺功能異常的患病率[1～4]。Van Beeren等報(bào)道大鼠應(yīng)用決奈達(dá)隆2周后T3、T4水平降低，rT3無(wú)改變。其他研究發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆組T4水平較正常對(duì)照組輕度升高，但T3水平無(wú)明顯改變[2]。但其他多項(xiàng)研究卻未得出決奈達(dá)隆導(dǎo)致甲狀腺功能激素改變的證據(jù)。近期有多篇關(guān)于決奈達(dá)隆導(dǎo)致急性肝功能障礙甚至衰竭的報(bào)道[3，4]。但是前述試驗(yàn)決奈達(dá)隆給藥時(shí)間偏短且試驗(yàn)動(dòng)物為大鼠，所以本實(shí)驗(yàn)探討決奈達(dá)隆不同劑量對(duì)家兔體重增加，甲狀腺功能，肝功能的影響，評(píng)價(jià)其安全性。

1資料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組：選取雄性新西蘭大白兔27只，體重1.8～2.5kg，購(gòu)自浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（浙）2009_0039進(jìn)行編號(hào)，采用對(duì)應(yīng)隨機(jī)數(shù)表法賦予隨機(jī)值，再根據(jù)隨機(jī)值按照大小排序后進(jìn)行分組，由于前期研究中HDR組出現(xiàn)動(dòng)物死亡[1，5]，所以適當(dāng)增加給藥組動(dòng)物數(shù)量，分為對(duì)照組（n=7，NC），決奈達(dá)隆低劑量組[n=9，50mg/（kg-1·d-1），LDR]，決奈達(dá)隆高劑量組[n=11，100mg/（kg-1·d-1），HDR]，所有動(dòng)物均飼養(yǎng)1周，以適應(yīng)新環(huán)境，測(cè)體重，采取不同濃度等容積灌胃給藥，每天上午給藥1次，對(duì)照組喂等量的0.9%氯化鈉溶液，連續(xù)給藥滿4周。最后一次給藥24小時(shí)后耳緣靜脈采血。

1.2藥物及試劑：決奈達(dá)隆，類白色片，批號(hào)：HK_59499，由賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司生產(chǎn)；總T4，總T3試劑盒為進(jìn)口雅培試劑，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT），門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶（γ_GGT），堿性磷酸酶（ALP）試劑盒為生化測(cè)定用試劑盒均為寧波市慈城生化試劑廠產(chǎn)品。

1.3實(shí)驗(yàn)方法：

1.3.1稱重：給藥開(kāi)始后每3天稱重一次，均于早晨空腹稱量，根據(jù)體重變化調(diào)整用藥量。

1.3.2血清生化指標(biāo)檢測(cè)：末次給藥后1天，耳緣靜脈取血，分離血清，試劑盒方法測(cè)定ALT、AST、ALP、γ_GGT，血清T3、T4檢測(cè)采用放射免疫學(xué)方法。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS16.0數(shù)據(jù)包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用隨機(jī)單因素方差分析，行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，方差齊性行LSD檢驗(yàn)，方差不齊則下行Welch矯正，行DunnettT3檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以（x-±s），Spearman相關(guān)系數(shù)做劑量水平與甲狀腺功能、肝功能關(guān)系，雙側(cè)檢驗(yàn)以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1決奈達(dá)隆對(duì)體重的影響：LDR組及HDR組出現(xiàn)2例體重下降，兩組體重增長(zhǎng)量小于對(duì)照組，但不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組初始體重及4周后體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

胺碘酮可通過(guò)高碘效應(yīng)、自由基積聚、自身免疫和藥物本身作用等導(dǎo)致甲狀腺激素合成代謝障礙、甲狀腺濾泡細(xì)胞直接損傷，最終引起甲狀腺功能障礙[1，2]。決奈達(dá)隆由于不含碘原子可降低高碘效應(yīng)誘發(fā)甲狀腺功能異常的發(fā)生[2]，但其離子通道阻滯效應(yīng)卻遜色于胺碘酮，可增加Ⅲ/Ⅳ級(jí)心力衰竭患者的死亡率[5]。針對(duì)決奈達(dá)隆安全性進(jìn)行了大量研究，對(duì)于其毒副作用存在爭(zhēng)議[1～8]。

有研究發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆可引起T3、T4水平降低，但rT3、血脂水平未見(jiàn)異常，體重增長(zhǎng)減慢[2]。決奈達(dá)隆及其代謝物選擇性抑制甲狀腺激素受體_α1（TRα1），對(duì)Ⅰ型脫碘酶則無(wú)作用，引起TSH、T3、T4水平降低[2，4]。但其他多項(xiàng)研究均未得出決奈達(dá)隆導(dǎo)致甲狀腺功能障礙和體重異常的證據(jù)[6，7]。決奈達(dá)隆用于臨床后出現(xiàn)多例肝功異常甚至肝衰竭的報(bào)道[3，4]，ATHENA研究發(fā)現(xiàn)2291例入組者中有12位出現(xiàn)肝功能障礙[6]，在EURIDIS/ADONIS研究中肝損發(fā)生率達(dá)到12%[7]。2011年FDA發(fā)布決奈達(dá)隆可導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟損傷的消息，但對(duì)于決奈達(dá)隆導(dǎo)致肝功能障礙的機(jī)制尚不明確，可能與胺碘酮導(dǎo)致肝功能損傷的機(jī)制相似，例如線粒體損傷，氧化磷酸化障礙等導(dǎo)致細(xì)胞壞死[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆對(duì)T3、T4水平無(wú)明顯影響，這與其他多項(xiàng)研究相符，但與之前不同的是本實(shí)驗(yàn)采用家兔作為試驗(yàn)動(dòng)物，劑量為100mg/（kg-1·d-1），飼養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)于前述試驗(yàn)，提示決奈達(dá)隆在100mg/（kg-1·d-1）不會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能障礙。至于再大劑量是否可導(dǎo)致甲狀腺功能異常，有待于進(jìn)一步探討。決奈達(dá)隆高劑量組ALT、ALP水平較其他兩組上升，其中可見(jiàn)部分HDR組ALT水平高于對(duì)照組95%可信區(qū)間上限的2倍以上，甚至最大值為2.8倍，提示存在個(gè)體差異和劑量依賴，但相關(guān)性分析卻未見(jiàn)異常，可能與每組例數(shù)非大劑量有關(guān)，需進(jìn)一步驗(yàn)證。決奈達(dá)隆組體重增長(zhǎng)量小于對(duì)照組，呈劑量依賴性趨勢(shì)，且出現(xiàn)2例負(fù)增長(zhǎng)的情況，其機(jī)制可能涉及到?jīng)Q奈達(dá)隆抑制TRα1等造成攝食降低有關(guān)，但對(duì)于決奈達(dá)龍導(dǎo)致那種體重構(gòu)成成分生長(zhǎng)減慢尚不明確。

綜述所述，決奈達(dá)隆可導(dǎo)致輕度肝功能異常，但其病理生理機(jī)制不明，對(duì)體重增長(zhǎng)可能有抑制作用，但對(duì)甲狀腺功能無(wú)影響。提示應(yīng)用決奈達(dá)隆之前和期間應(yīng)定期檢測(cè)肝功能，對(duì)于決奈達(dá)隆是否能帶來(lái)體重下降獲益及其機(jī)制需要進(jìn)一步探討。

參考文獻(xiàn)

[1]江力勤，王志剛，季玉珍.胺碘酮對(duì)SD大鼠甲狀腺功能及形態(tài)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，17（5）：508-512.

[2]Van Beeren HC， Kwakkel J， Ackermans MT， et al. Action of specific thyroid hormone receptorα（1） and β（1）antagonists in the central and peripheral regulation of thyroid hormone metabolism in the rat[J]. Thyroid，2012， 22（12）：1275-1282.

[3]Joghefaei N， Weirich G， Huber W. Acute liver failure associated with dronedarone[J]. Circ Arrhythm Electrophysio1，2011，4：592-593.

[4]趙圣剛，陳善漿，張冉，等.決奈達(dá)隆和胺碘酮對(duì)大鼠肝臟功能及組織的影響[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理學(xué)雜志，2013，27（5）：441-444.

[5]Kober L， Torp_Pederson C， McMurray J， et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure （the ANDROMEDA study）[J]. N Engl J Med，2008，358：2678-2687.

[6]Hohnloser SH， Crijns HJ， Van Eickels M， et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation （the ATHENA trial）[J]. N Engl J Med，2009，360：668-678.

[7]Said SM， Esperer HD， Kluba K， et al. Efficacy and safety profile of dronedarone in clinical practice. Results of the Magdeburg Dronedarone Registry （MADRE study）[J]. Inter J Cardio，2012，167（6）：2600-2604.

[8]Gaetano Serviddio， Francesco Bellanti， Anna Maria Giudetti， et al. Mitochondrial oxidative stress and respiratory chain dysfunction account for liver toxicity during amiodarone but not dronedarone administration[J]. Free Radical Biology & Medicine，2011，51：2234-2242.

（收稿日期：2013_12_11）

1資料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組：選取雄性新西蘭大白兔27只，體重1.8～2.5kg，購(gòu)自浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（浙）2009_0039進(jìn)行編號(hào)，采用對(duì)應(yīng)隨機(jī)數(shù)表法賦予隨機(jī)值，再根據(jù)隨機(jī)值按照大小排序后進(jìn)行分組，由于前期研究中HDR組出現(xiàn)動(dòng)物死亡[1，5]，所以適當(dāng)增加給藥組動(dòng)物數(shù)量，分為對(duì)照組（n=7，NC），決奈達(dá)隆低劑量組[n=9，50mg/（kg-1·d-1），LDR]，決奈達(dá)隆高劑量組[n=11，100mg/（kg-1·d-1），HDR]，所有動(dòng)物均飼養(yǎng)1周，以適應(yīng)新環(huán)境，測(cè)體重，采取不同濃度等容積灌胃給藥，每天上午給藥1次，對(duì)照組喂等量的0.9%氯化鈉溶液，連續(xù)給藥滿4周。最后一次給藥24小時(shí)后耳緣靜脈采血。

1.2藥物及試劑：決奈達(dá)隆，類白色片，批號(hào)：HK_59499，由賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司生產(chǎn)；總T4，總T3試劑盒為進(jìn)口雅培試劑，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT），門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶（γ_GGT），堿性磷酸酶（ALP）試劑盒為生化測(cè)定用試劑盒均為寧波市慈城生化試劑廠產(chǎn)品。

1.3實(shí)驗(yàn)方法：

1.3.1稱重：給藥開(kāi)始后每3天稱重一次，均于早晨空腹稱量，根據(jù)體重變化調(diào)整用藥量。

1.3.2血清生化指標(biāo)檢測(cè)：末次給藥后1天，耳緣靜脈取血，分離血清，試劑盒方法測(cè)定ALT、AST、ALP、γ_GGT，血清T3、T4檢測(cè)采用放射免疫學(xué)方法。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS16.0數(shù)據(jù)包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用隨機(jī)單因素方差分析，行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，方差齊性行LSD檢驗(yàn)，方差不齊則下行Welch矯正，行DunnettT3檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以（x-±s），Spearman相關(guān)系數(shù)做劑量水平與甲狀腺功能、肝功能關(guān)系，雙側(cè)檢驗(yàn)以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1決奈達(dá)隆對(duì)體重的影響：LDR組及HDR組出現(xiàn)2例體重下降，兩組體重增長(zhǎng)量小于對(duì)照組，但不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組初始體重及4周后體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

胺碘酮可通過(guò)高碘效應(yīng)、自由基積聚、自身免疫和藥物本身作用等導(dǎo)致甲狀腺激素合成代謝障礙、甲狀腺濾泡細(xì)胞直接損傷，最終引起甲狀腺功能障礙[1，2]。決奈達(dá)隆由于不含碘原子可降低高碘效應(yīng)誘發(fā)甲狀腺功能異常的發(fā)生[2]，但其離子通道阻滯效應(yīng)卻遜色于胺碘酮，可增加Ⅲ/Ⅳ級(jí)心力衰竭患者的死亡率[5]。針對(duì)決奈達(dá)隆安全性進(jìn)行了大量研究，對(duì)于其毒副作用存在爭(zhēng)議[1～8]。

有研究發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆可引起T3、T4水平降低，但rT3、血脂水平未見(jiàn)異常，體重增長(zhǎng)減慢[2]。決奈達(dá)隆及其代謝物選擇性抑制甲狀腺激素受體_α1（TRα1），對(duì)Ⅰ型脫碘酶則無(wú)作用，引起TSH、T3、T4水平降低[2，4]。但其他多項(xiàng)研究均未得出決奈達(dá)隆導(dǎo)致甲狀腺功能障礙和體重異常的證據(jù)[6，7]。決奈達(dá)隆用于臨床后出現(xiàn)多例肝功異常甚至肝衰竭的報(bào)道[3，4]，ATHENA研究發(fā)現(xiàn)2291例入組者中有12位出現(xiàn)肝功能障礙[6]，在EURIDIS/ADONIS研究中肝損發(fā)生率達(dá)到12%[7]。2011年FDA發(fā)布決奈達(dá)隆可導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟損傷的消息，但對(duì)于決奈達(dá)隆導(dǎo)致肝功能障礙的機(jī)制尚不明確，可能與胺碘酮導(dǎo)致肝功能損傷的機(jī)制相似，例如線粒體損傷，氧化磷酸化障礙等導(dǎo)致細(xì)胞壞死[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆對(duì)T3、T4水平無(wú)明顯影響，這與其他多項(xiàng)研究相符，但與之前不同的是本實(shí)驗(yàn)采用家兔作為試驗(yàn)動(dòng)物，劑量為100mg/（kg-1·d-1），飼養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)于前述試驗(yàn)，提示決奈達(dá)隆在100mg/（kg-1·d-1）不會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能障礙。至于再大劑量是否可導(dǎo)致甲狀腺功能異常，有待于進(jìn)一步探討。決奈達(dá)隆高劑量組ALT、ALP水平較其他兩組上升，其中可見(jiàn)部分HDR組ALT水平高于對(duì)照組95%可信區(qū)間上限的2倍以上，甚至最大值為2.8倍，提示存在個(gè)體差異和劑量依賴，但相關(guān)性分析卻未見(jiàn)異常，可能與每組例數(shù)非大劑量有關(guān)，需進(jìn)一步驗(yàn)證。決奈達(dá)隆組體重增長(zhǎng)量小于對(duì)照組，呈劑量依賴性趨勢(shì)，且出現(xiàn)2例負(fù)增長(zhǎng)的情況，其機(jī)制可能涉及到?jīng)Q奈達(dá)隆抑制TRα1等造成攝食降低有關(guān)，但對(duì)于決奈達(dá)龍導(dǎo)致那種體重構(gòu)成成分生長(zhǎng)減慢尚不明確。

綜述所述，決奈達(dá)隆可導(dǎo)致輕度肝功能異常，但其病理生理機(jī)制不明，對(duì)體重增長(zhǎng)可能有抑制作用，但對(duì)甲狀腺功能無(wú)影響。提示應(yīng)用決奈達(dá)隆之前和期間應(yīng)定期檢測(cè)肝功能，對(duì)于決奈達(dá)隆是否能帶來(lái)體重下降獲益及其機(jī)制需要進(jìn)一步探討。

參考文獻(xiàn)

[1]江力勤，王志剛，季玉珍.胺碘酮對(duì)SD大鼠甲狀腺功能及形態(tài)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，17（5）：508-512.

[2]Van Beeren HC， Kwakkel J， Ackermans MT， et al. Action of specific thyroid hormone receptorα（1） and β（1）antagonists in the central and peripheral regulation of thyroid hormone metabolism in the rat[J]. Thyroid，2012， 22（12）：1275-1282.

[3]Joghefaei N， Weirich G， Huber W. Acute liver failure associated with dronedarone[J]. Circ Arrhythm Electrophysio1，2011，4：592-593.

[4]趙圣剛，陳善漿，張冉，等.決奈達(dá)隆和胺碘酮對(duì)大鼠肝臟功能及組織的影響[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理學(xué)雜志，2013，27（5）：441-444.

[5]Kober L， Torp_Pederson C， McMurray J， et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure （the ANDROMEDA study）[J]. N Engl J Med，2008，358：2678-2687.

[6]Hohnloser SH， Crijns HJ， Van Eickels M， et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation （the ATHENA trial）[J]. N Engl J Med，2009，360：668-678.

[7]Said SM， Esperer HD， Kluba K， et al. Efficacy and safety profile of dronedarone in clinical practice. Results of the Magdeburg Dronedarone Registry （MADRE study）[J]. Inter J Cardio，2012，167（6）：2600-2604.

[8]Gaetano Serviddio， Francesco Bellanti， Anna Maria Giudetti， et al. Mitochondrial oxidative stress and respiratory chain dysfunction account for liver toxicity during amiodarone but not dronedarone administration[J]. Free Radical Biology & Medicine，2011，51：2234-2242.

（收稿日期：2013_12_11）

1資料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組：選取雄性新西蘭大白兔27只，體重1.8～2.5kg，購(gòu)自浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（浙）2009_0039進(jìn)行編號(hào)，采用對(duì)應(yīng)隨機(jī)數(shù)表法賦予隨機(jī)值，再根據(jù)隨機(jī)值按照大小排序后進(jìn)行分組，由于前期研究中HDR組出現(xiàn)動(dòng)物死亡[1，5]，所以適當(dāng)增加給藥組動(dòng)物數(shù)量，分為對(duì)照組（n=7，NC），決奈達(dá)隆低劑量組[n=9，50mg/（kg-1·d-1），LDR]，決奈達(dá)隆高劑量組[n=11，100mg/（kg-1·d-1），HDR]，所有動(dòng)物均飼養(yǎng)1周，以適應(yīng)新環(huán)境，測(cè)體重，采取不同濃度等容積灌胃給藥，每天上午給藥1次，對(duì)照組喂等量的0.9%氯化鈉溶液，連續(xù)給藥滿4周。最后一次給藥24小時(shí)后耳緣靜脈采血。

1.2藥物及試劑：決奈達(dá)隆，類白色片，批號(hào)：HK_59499，由賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司生產(chǎn)；總T4，總T3試劑盒為進(jìn)口雅培試劑，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT），門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶（γ_GGT），堿性磷酸酶（ALP）試劑盒為生化測(cè)定用試劑盒均為寧波市慈城生化試劑廠產(chǎn)品。

1.3實(shí)驗(yàn)方法：

1.3.1稱重：給藥開(kāi)始后每3天稱重一次，均于早晨空腹稱量，根據(jù)體重變化調(diào)整用藥量。

1.3.2血清生化指標(biāo)檢測(cè)：末次給藥后1天，耳緣靜脈取血，分離血清，試劑盒方法測(cè)定ALT、AST、ALP、γ_GGT，血清T3、T4檢測(cè)采用放射免疫學(xué)方法。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS16.0數(shù)據(jù)包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用隨機(jī)單因素方差分析，行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，方差齊性行LSD檢驗(yàn)，方差不齊則下行Welch矯正，行DunnettT3檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以（x-±s），Spearman相關(guān)系數(shù)做劑量水平與甲狀腺功能、肝功能關(guān)系，雙側(cè)檢驗(yàn)以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1決奈達(dá)隆對(duì)體重的影響：LDR組及HDR組出現(xiàn)2例體重下降，兩組體重增長(zhǎng)量小于對(duì)照組，但不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組初始體重及4周后體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

胺碘酮可通過(guò)高碘效應(yīng)、自由基積聚、自身免疫和藥物本身作用等導(dǎo)致甲狀腺激素合成代謝障礙、甲狀腺濾泡細(xì)胞直接損傷，最終引起甲狀腺功能障礙[1，2]。決奈達(dá)隆由于不含碘原子可降低高碘效應(yīng)誘發(fā)甲狀腺功能異常的發(fā)生[2]，但其離子通道阻滯效應(yīng)卻遜色于胺碘酮，可增加Ⅲ/Ⅳ級(jí)心力衰竭患者的死亡率[5]。針對(duì)決奈達(dá)隆安全性進(jìn)行了大量研究，對(duì)于其毒副作用存在爭(zhēng)議[1～8]。

有研究發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆可引起T3、T4水平降低，但rT3、血脂水平未見(jiàn)異常，體重增長(zhǎng)減慢[2]。決奈達(dá)隆及其代謝物選擇性抑制甲狀腺激素受體_α1（TRα1），對(duì)Ⅰ型脫碘酶則無(wú)作用，引起TSH、T3、T4水平降低[2，4]。但其他多項(xiàng)研究均未得出決奈達(dá)隆導(dǎo)致甲狀腺功能障礙和體重異常的證據(jù)[6，7]。決奈達(dá)隆用于臨床后出現(xiàn)多例肝功異常甚至肝衰竭的報(bào)道[3，4]，ATHENA研究發(fā)現(xiàn)2291例入組者中有12位出現(xiàn)肝功能障礙[6]，在EURIDIS/ADONIS研究中肝損發(fā)生率達(dá)到12%[7]。2011年FDA發(fā)布決奈達(dá)隆可導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟損傷的消息，但對(duì)于決奈達(dá)隆導(dǎo)致肝功能障礙的機(jī)制尚不明確，可能與胺碘酮導(dǎo)致肝功能損傷的機(jī)制相似，例如線粒體損傷，氧化磷酸化障礙等導(dǎo)致細(xì)胞壞死[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆對(duì)T3、T4水平無(wú)明顯影響，這與其他多項(xiàng)研究相符，但與之前不同的是本實(shí)驗(yàn)采用家兔作為試驗(yàn)動(dòng)物，劑量為100mg/（kg-1·d-1），飼養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)于前述試驗(yàn)，提示決奈達(dá)隆在100mg/（kg-1·d-1）不會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能障礙。至于再大劑量是否可導(dǎo)致甲狀腺功能異常，有待于進(jìn)一步探討。決奈達(dá)隆高劑量組ALT、ALP水平較其他兩組上升，其中可見(jiàn)部分HDR組ALT水平高于對(duì)照組95%可信區(qū)間上限的2倍以上，甚至最大值為2.8倍，提示存在個(gè)體差異和劑量依賴，但相關(guān)性分析卻未見(jiàn)異常，可能與每組例數(shù)非大劑量有關(guān)，需進(jìn)一步驗(yàn)證。決奈達(dá)隆組體重增長(zhǎng)量小于對(duì)照組，呈劑量依賴性趨勢(shì)，且出現(xiàn)2例負(fù)增長(zhǎng)的情況，其機(jī)制可能涉及到?jīng)Q奈達(dá)隆抑制TRα1等造成攝食降低有關(guān)，但對(duì)于決奈達(dá)龍導(dǎo)致那種體重構(gòu)成成分生長(zhǎng)減慢尚不明確。

綜述所述，決奈達(dá)隆可導(dǎo)致輕度肝功能異常，但其病理生理機(jī)制不明，對(duì)體重增長(zhǎng)可能有抑制作用，但對(duì)甲狀腺功能無(wú)影響。提示應(yīng)用決奈達(dá)隆之前和期間應(yīng)定期檢測(cè)肝功能，對(duì)于決奈達(dá)隆是否能帶來(lái)體重下降獲益及其機(jī)制需要進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2013_12_11）