持續(xù)輸注小劑量右美托咪定對瑞芬太尼全憑靜脈麻醉后痛覺過敏的影響

楊靜遠,劉繼鑫,王東昕

(吉林省腫瘤醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130012)

瑞芬太尼以其優(yōu)良藥代動力學特性,已成為臨床上常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。但大劑量使用后，會出現(xiàn)痛覺過敏的現(xiàn)象[1，2]。表現(xiàn)為難以控制的疼痛、寒顫、躁動等不良反應，還可能誘發(fā)心腦血管意外，危及圍麻醉期安全。鹽酸右美托咪定(dexmedetomidine,Dex) 是高選擇性α2腎上腺素受體激動藥，具有抗交感神經活性并能產生一定的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。本研究觀察在創(chuàng)傷較大的開胸肺葉切除術中持續(xù)輸注小劑量的右美托咪定，對大劑量使用瑞芬太尼麻醉蘇醒期痛覺過敏的影響，為右美托咪定在臨床應用提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象

選擇開胸肺葉切除術患者60例,(ASA Ⅰ-Ⅱ級)，年齡30-60歲，體重46-75 kg。隨機均分法分成觀察組(D組)和對照組(C組)，每組30例。排除有心腦血管系統(tǒng)疾病史、精神神經系統(tǒng)疾病史或聽覺障礙者，鎮(zhèn)痛藥物亂用或酒精成癮者，肝腎功能不全和右美托咪啶過敏者。

1.2麻醉方法手術前30 min肌注阿托品0.5 mg。入室開放靜脈通路，給予晶膠(按1∶1)予擴容治療，麻醉前約注入250 ml。監(jiān)測ECG、SBP、SpO2，行撓動脈穿刺置管有創(chuàng)血壓監(jiān)測 (SBP/DBP、MAP)，麻醉后監(jiān)測呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)。D組患者于麻醉誘導前10 min開始靜脈泵注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1，至手術結束前30分鐘停藥,C組只給生理鹽水。麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚效應室3 μg/ml、瑞芬太尼效應室4 ng/ml、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg誘導，氣管插雙腔管，機械通氣，維持PETCO2于35-40 mmHg。麻醉維持：丙泊酚效應室1.5-4 μg/ml、瑞芬太尼效應室1.5-4 ng/ml、間斷每30 min靜注順式阿曲庫銨0.05 mg/kg維持肌松。所有患者均在手術結束前30-45 min停用肌松劑,結束前10 min 停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼，靜注芬太尼2 μg/kg作為術后鎮(zhèn)痛負荷量，出室前接鎮(zhèn)痛泵。兩組患者拔除氣管導管指標為自主呼吸恢復，潮氣量不低于6 ml/kg，PETCO2<45 mmHg時,不吸氧條件下脈搏氧飽和度不低于95%，吞咽、咳嗽反射恢復，呼之睜眼。拔除氣管插管后觀察 15-30 min，待生命體征平穩(wěn)后再送回胸科蘇醒室。

1.3觀察指標(1)記錄術前(T0)、術后5 min(T1)、拔管時 (T2) 、拔管后5 min (T3)、拔管后10 min (T4)、拔管后30 min (T5)時 MAP、HR和 SpO2值。(2)記錄兩組患者自主呼吸恢復時間(停止瑞芬太尼至自主呼吸恢復)、蘇醒時間(停止瑞芬太尼至呼之睜眼)、拔管時間(停止瑞芬太尼至拔除氣管導管)、定向力恢復時間(停止瑞芬太尼至定向力恢復)。(3)觀察組患者拔管后5 min (T3)、拔管后10 min (T4)、拔管后30 min (T5)時靜息疼痛評分VAS和鎮(zhèn)靜評分Ramsay。(4)記錄術后30分鐘內不良反應，包括術后躁動、寒顫、惡心嘔吐、呼吸抑制。

2 結果

2.1 D組術后各時點(T1-T5)MAP、HR均低于C組(P<0.05)，各時點(T1-T5)MAP與T0比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，HR均低于T0(P<0.05)。C組術后各時點(T1-T5)MAP、HR均高于T0(P<0.05)。SpO2組間及組內比較均無統(tǒng)計學意義(表1)。

2.2兩組患者自主呼吸恢復時間、蘇醒時間、拔管時間、定向力恢復時間組間比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者各時點MAP、HR、SpO2比較

注：組間比較,aP<0.05；組內與T0比較,bP<0.05

表2 兩組患者自主呼吸恢復時間、蘇醒時間、拔管時間、定向力恢復時間

注：組間比較,P>0.05

2.3 兩組拔管后5 min，10 min，30 min疼痛評分和鎮(zhèn)靜評分D組均優(yōu)于C組(P<0.05)(表3)。

2.4 術后不良反應比較D組優(yōu)于C組(P<0.05)。術后躁動、寒顫發(fā)生率C組高于D組(P<0.05) (表4)。

表3 兩組患者拔管后VRS疼痛評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分

注：組間比較,aP<0.05

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況(例 n=30)

注：組間比較,*P<0.05

3 討論

阿片類鎮(zhèn)痛藥使用后還能激活體內的促傷害機制，導致機體對疼痛的敏感性增高，使術后鎮(zhèn)痛藥物的需要量增加，即阿片誘導的痛覺過敏 (opioid-induced hyperalgesia，OIH)[2]。這一現(xiàn)象在使用超短效阿片類藥物瑞芬太尼時更容易發(fā)生[3],這種痛覺過敏是全身性的，表現(xiàn)為難以控制的疼痛、寒顫、躁動等不良反應，還可能誘發(fā)心腦血管意外，危及圍麻醉期安全，影響術后康復。

瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的機制較復雜，其主要原因是瑞芬太尼停藥后出現(xiàn)阿片受體的失活產生急性阿片耐受和中樞NMDA受體的激活，脊髓背角神經元的敏感化，中樞敏感化是主要原因[4]。同時脊髓強啡肽的釋放、細胞內cAMP水平的上調等形成了痛覺過敏的發(fā)生機制。JOLYV認為在疼痛過敏出現(xiàn)前應早做防范[5],而目前防范瑞芬太尼術后痛覺過敏還沒有特別有效的方法，常用措施有術畢使用小劑量長效阿片類藥物如芬太尼、蘇芬太尼、曲馬多等和NMDA受體拮抗劑氯胺酮、硫酸鎂等。其中長效阿片類藥物同樣會激活中樞NMDA受體，只是通過鎮(zhèn)痛作用掩蓋了痛覺過敏的癥狀，氯胺酮、硫酸鎂等又會產生新的不良反應。

鹽酸右美托咪定是高選擇性的а2腎上腺素能受體激動劑，α2腎上腺素能受體廣泛存在于中樞神經系統(tǒng)、外周神經和自主神經節(jié)中，а2受體分為四個亞型，即α2A、α2B、α2C和α2D受體亞型，右美托咪定能激動所有а2受體亞型產生臨床效應。右美托咪定通過興奮藍斑和延髓α2A/D受體發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)靜、抗交感活性等效應，通過作用于脊髓后角的突觸后膜上的α2A受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應。而在初級感覺神經元中也含有α2A和α2C亞型，興奮后還能減弱外周疼痛信號向中樞的傳遞。目前研究認為,α2A/D受體亞型介導了右美托咪定的麻醉和鎮(zhèn)痛作用[6,7]。有研究表明，右美托咪定還能抑制NMDA受體介導的突觸后電位的作用,從而抑制初級傳入神經元的突觸傳遞產生抗傷害性刺激作用[8]。α2A受體激動時還可抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，使細胞內cAMP降低，從而減低了神經元的興奮性。這些均可能是右美托咪定對抗痛覺過敏的機制。

開胸肺葉切除手術,涉及到皮膚、肌肉、肋骨、甚至胸膜和肋間神經的損傷,創(chuàng)傷較大，手術時間多在兩個小時以上，瑞芬太尼用量較大，停藥后更易發(fā)生痛覺過敏現(xiàn)象，局部的疼痛和全身性的痛覺敏化會誘發(fā)和加重術后躁動[9]、寒顫等不良反應的發(fā)生率。本研究中D組術后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評分均好于C組，因此,對痛覺過敏的預防也減少了術后躁動、寒顫等不良反應的發(fā)生。

右美托咪啶對血流動力學的影響,受劑量和給藥速度的影響，快速給予負荷量可直接激活血管平滑肌內的α2B受體產生的血管收縮作用，引起短暫的血壓升高，反射性降低心率。緩慢注射(超過10 min)或肌注可減弱這種高血壓反應，產生的效果幾乎完全是抗交感神經的作用僅表現(xiàn)為降壓效應[10]。持續(xù)輸注可產生穩(wěn)定的中樞性抗交感和增加迷走活性的作用,血壓和心率可發(fā)生中度下降。本研究實驗組以0.2 μg·kg-1·h-1靜脈泵注只表現(xiàn)出穩(wěn)定血壓和心率的作用沒有出現(xiàn)嚴重的低血壓和心動過緩，兩組患者自主呼吸恢復時間、蘇醒時間、拔管時間、定向力恢復時間均無統(tǒng)計學差異。

本研究表明，術中持續(xù)靜脈泵注小劑量右美托咪定能減輕瑞芬太尼麻醉術后的痛覺過敏，穩(wěn)定血流動力學，并能減輕不良反應的發(fā)生，不影響蘇醒時間，提高術后病人質量，有利于患者的恢復。

參考文獻：

[1] Angst M S,Koppert W,Pahl I,et al.Short-term infusion of the mu-opioid agonist remifentanil in humans causes hyperalgesia during withdrawal [J].Pain,2003,106:49.

[2]Silverman SM.Opioid induced hyperalgesia:clinical implications for the pain practitioner [J].Pain Physician,2009,12(3):679.

[3]Derrode N，I ebrun F，Levron JC，et al．Influence of preoperative Opioid on postoperative pain after major abdominal surgery：sufentanil TCI versus remifentanil TCI． A ran-domized，controlled study[J]．Br J Anaesth，2003，91(6)：842.

[4]Dirks J,Miniche S,Hilsted KL,et al.Mechanisms of postoperative pain:clinical indications for a contribution of central neuronal sensitization[J].Anesthesiology,2002,97:1591.

[5]Joly V,Richebe P,Guignard B,et al.Remifentanil- induced postoperative Hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine[J].Anesthesiology,2005,103(1):147.

[6]Aantaa R,Marjamaki A,Scheinin M.Molecular pharmacology of α2-adrenoceptor subtypes[J].Ann Med,1995,27(4):439.

[7]宋 威.右美托咪定的藥理和臨床研究[J].國外醫(yī)學合成藥生化藥制劑分冊,2001,22(2):106.

[8]Faber ES,Chambers JP,Evans RH,et al.Depression of NMDA receptor-mediated synaptic transmission by four a2 adrenoceptor agonists on the in vitro rat spinal cord Preparation[J].Br J Clin Pharmacol,1998,124:507.

[9]鄧立琴，丁鳳蘭，劉 紅.全麻術后躁動225例分析[J].實用醫(yī)學雜志，2006,22(2)：165.

[10]Sagen J,Proudfit HK.Evidence for pain modulation by pre- and postsynaptic noradrenergic receptors in the medulla oblongata[J].Brain Res,1985,331:285.