神經(jīng)外科術(shù)后應(yīng)用中分子羥乙基淀粉對凝血功能的影響

姜陸洋，金海龍，張利勇，王保國

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院 麻醉科，北京100044;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 麻醉科,北京100050;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京三博腦科醫(yī)院,北京100093)

神經(jīng)外科手術(shù)后的凝血功能異常一直是神經(jīng)外科圍術(shù)期管理的重要問題，特別是顱內(nèi)腫瘤術(shù)后的患者，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和出血時(shí)間(BT)縮短程度比其他手術(shù)如腹部手術(shù)病人還嚴(yán)重[1]。而其主要原因在于腦組織、腦腫瘤細(xì)胞中組織凝血活酶濃度很高，手術(shù)導(dǎo)致其大量釋放，激活凝血系統(tǒng)，使血液呈高凝狀態(tài)；而且神經(jīng)外科術(shù)后限制輸液，使用甘露醇脫水，導(dǎo)致血液濃縮，這種血液濃縮和血液高滲狀態(tài)增加了血漿中凝血因子IX水平，誘發(fā)血栓形成，從而引起一系列并發(fā)癥。術(shù)后的抗凝治療可以減少80%術(shù)后深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的可能[2,3]；但是神經(jīng)外科手術(shù)的術(shù)后再出血也很常見；如何在出凝血功能之間尋找一個(gè)平衡點(diǎn)：既不增加術(shù)后出血的概率，又可以對抗術(shù)后凝血功能亢進(jìn)，是本文所關(guān)心的問題。

神外手術(shù)后的血腫往往是致命的，有作者建議，在手術(shù)后3-5天開始謹(jǐn)慎的皮下注射低分子肝素或者口服華法令[4]。但是很明顯這種滯后的治療，不足以改善伴隨著手術(shù)結(jié)束而開始的凝血功能亢進(jìn)狀態(tài)。中分子羥乙基淀粉(Medium Molecular Hydroxyethyl Starch，MMHS)是廣泛應(yīng)用于神經(jīng)外科的一種人工合成膠體液。在重度顱腦外傷手術(shù)的病人，大量應(yīng)用(33 ml/kg/d)并不引起顯著的凝血功能異常[5,6]。而且即使在血腦屏障功能不全的時(shí)候，也不滲入腦脊液。此外，輸注中分子羥乙基淀粉可以維持腦灌注壓(CPP)而不顯著增加顱內(nèi)壓。已經(jīng)有試驗(yàn)證明小劑量的中分子羥乙基淀粉(10 ml/kg)就可以抑制血小板功能，抑制血小板聚集率[7]。能不能利用羥乙基淀粉的這一特性，在神經(jīng)外科術(shù)后輸注中分子羥乙基淀粉，來抑制亢進(jìn)的凝血功能，而不引發(fā)顱內(nèi)出血的顧慮，就是本研究的目的所在。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)藥品 6%羥乙基淀粉200/0.5(盈源，雙鶴制藥，北京，規(guī)格：500 ml:30 g:4.5 g/袋，國藥準(zhǔn)字H20050886)。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器 ①Sonoclot凝血及血小板功能分析儀(Sienco,Inc.Morrison,USA)；②SonoAct試劑：800-0432(100s)，用硅藻土作激活； ③COOLTER-JT血常規(guī)分析儀； ④CA6000凝血功能分析儀；⑤胸腔阻抗法血流動力學(xué)監(jiān)測儀(中國，山東，好利寶公司，采用CA BioZ System軟件，Version 1.52)。

1.2 實(shí)驗(yàn)對象

選擇40例擇期全麻下行開顱手術(shù)的神經(jīng)外科病人，ASA I-II級，年齡18-65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心血管、肝臟、腎臟疾病；(2)貧血及出凝血功能障礙；(3)近期服用影響凝血功能的藥物如解熱鎮(zhèn)痛藥及其他抗凝藥；(4)有顱內(nèi)出血或顱內(nèi)出血病史；(5)患者體重超過標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%；(6)術(shù)中出血量大于15 ml/kg；(7)術(shù)中及術(shù)后輸異體血；(8)術(shù)中及術(shù)后使用影響凝血的藥物，如蛇毒類凝血藥、氨甲環(huán)酸、局部使用凝血酶等；(9)術(shù)后因嚴(yán)重并發(fā)癥死亡或再次手術(shù)無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的。

病人隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組20例。兩組病人手術(shù)中均使用6%MMHS進(jìn)行急性超容血液稀釋，總量為20 ml/kg。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

在兩組病人手術(shù)前一天，進(jìn)行術(shù)前訪視，簽署知情同意協(xié)議。在床旁取上肢肘正中靜脈采血，行①血常規(guī)；②常規(guī)凝血功能檢查，在床旁行；③Sonoclot檢查，同時(shí)通過胸腔阻抗心排量測定儀測定；④心功能參數(shù)。

手術(shù)后24 h，48 h，72 h實(shí)驗(yàn)組輸入10 ml/kg MMHS，輸注后2 h內(nèi)重復(fù)上述測定。

在實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行MMHS輸注的同時(shí)，給對照組病人輸注10ml/kg晶體液(0.9%生理鹽水 或者 5%葡萄糖)。輸注后進(jìn)行對照組患者的測定，項(xiàng)目、方法同實(shí)驗(yàn)組。記錄所有病人的每日輸液量、每日尿量、術(shù)后并發(fā)癥特別是顱內(nèi)再出血的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。組間數(shù)據(jù)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)數(shù)據(jù)用單因素方差分析和多重比較。P<0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

兩組病人的年齡、性別、體重；術(shù)后診斷、手術(shù)時(shí)間、出中出血量、輸血量、術(shù)中輸液總量，術(shù)中尿量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

表1 兩組病人一般情況及手術(shù)中出入量情況

兩組病人術(shù)后三天的每天輸液量(含實(shí)驗(yàn)組10 ml/kg 6%MMHS)、尿量、術(shù)后一日使用甘露醇的量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有患者尿量均大于2 500 ml/天，且兩組間無差異。

兩組病人術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如顱內(nèi)出血、腦水腫等。

2.1 Hb、Hct、PLT的變化 見表2。

表2 血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積及血小板計(jì)數(shù)的變化

*同一時(shí)間點(diǎn)，兩組間比較，P<0.05(t檢驗(yàn))； #不同時(shí)間點(diǎn)，各組與本組術(shù)前水平比較，P<0.05(方差分析，F(xiàn))

所有病人的血球壓積、血紅蛋白在術(shù)后都有程度近似的下降，而且以術(shù)后2日以后的下降程度更為顯著；在術(shù)后2日進(jìn)行的測量中，實(shí)驗(yàn)組的指標(biāo)低于對照組。

所有病人的血小板計(jì)數(shù)在術(shù)后均有所上升，但程度不顯著(P>0.05)，術(shù)后進(jìn)行MMHS輸注的病人，血小板計(jì)數(shù)較術(shù)前略有下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；對照組病人血小板計(jì)數(shù)三天內(nèi)維持較恒定水平，各組間、組內(nèi)均無顯著性差異。

2.2 實(shí)驗(yàn)室凝血指標(biāo)(PT、APTT、TT、INR、FBG) 見表3。

表3 實(shí)驗(yàn)室凝血指標(biāo)變化

*同一時(shí)間點(diǎn)，兩組間比較，P<0.05(t檢驗(yàn))；#不同時(shí)間點(diǎn)，各組與本組術(shù)前水平比較；△不同時(shí)間點(diǎn)，各組與術(shù)后1日水平比較P<0.05(方差分析，F(xiàn))

各組病人各時(shí)間點(diǎn)的APTT、INR都無顯著差異。術(shù)后實(shí)驗(yàn)組的PT時(shí)間較術(shù)前無差異，而對照組的PT時(shí)間與術(shù)后1日比較出現(xiàn)明顯縮短。各組病人纖維蛋白原水平都在術(shù)后有明顯的增高。

2.3 Sonoclot數(shù)據(jù) 見表4。

SonoAct各組間組內(nèi)無顯著性差異。凝血速率(Clot Rate)在對照組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)較術(shù)前出現(xiàn)顯著升高，而實(shí)驗(yàn)組CR較術(shù)前也有不同程度升高，但無顯著性差異。對照組血小板功能(Platelet Function，PF)在術(shù)后顯著高于術(shù)前水平，而實(shí)驗(yàn)組與術(shù)前無差異。

表4 Sonoclot 數(shù)據(jù)(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)

*同一時(shí)間點(diǎn)，兩組間比較，P<0.05(t檢驗(yàn))；#不同時(shí)間點(diǎn)，各組與本組術(shù)前水平比較，P<0.05(方差分析)

2.4 胸阻抗法測定心功能參數(shù) 各組間、組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異見表5。

表5 胸阻抗法測心功能參數(shù)(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)

3 討論

神經(jīng)外科術(shù)后的凝血亢進(jìn)是亟待解決的問題。神經(jīng)外科手術(shù)直接破壞神經(jīng)細(xì)胞，腦血管壁，激活凝血系統(tǒng)和血小板；而且術(shù)后的疼痛、禁食水、臥床狀態(tài)都是造成凝血功能異常的危險(xiǎn)因素。大量的甘露醇脫水、大量尿液排出和相對少的入量，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)改變，血鈉、血漿滲壓增高；精氨酸加壓素,組織壞死因子、兒茶酚胺增高都會加劇凝血亢進(jìn)，最后導(dǎo)致深靜脈血栓形成、甚至出現(xiàn)肺栓塞[8-10]。

根據(jù)本實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)：對照組術(shù)后二天、三天的PT值和手術(shù)后一日的PT相比顯著縮短。術(shù)后24小時(shí)的采樣結(jié)果PT時(shí)間較術(shù)前稍延長，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。考慮主要因?yàn)槭中g(shù)中均進(jìn)行較大量的超容血液稀釋，循環(huán)內(nèi)尚有殘存的MMHS影響凝血功能。PT是反映外源性凝血因子的敏感性試驗(yàn)，主要與II、V、VII、X因子以及纖維蛋白原水平有關(guān)，而術(shù)后FBG的水平較術(shù)前明顯增加，造成PT時(shí)間縮短。術(shù)后FBG水平增高，是因?yàn)槭中g(shù)創(chuàng)傷后大量釋放造成的，與實(shí)驗(yàn)干預(yù)無關(guān)。

Sonoclot凝血和血小板功能分析儀是一種檢測血液凝固過程的粘彈性監(jiān)測系統(tǒng)。通過標(biāo)記凝血曲線，直觀顯示從纖維蛋白原形成、纖維單體聚合、血小板相互作用，到最后形成收縮凝血塊的過程[11]。本實(shí)驗(yàn)中對照組的Sonoclot數(shù)據(jù)顯示：術(shù)后各觀測點(diǎn)CR均較術(shù)前基礎(chǔ)值有明顯增高，說明纖維蛋白原水平上升；這與常規(guī)凝血檢查的FBG結(jié)果相符。各時(shí)間點(diǎn)的血小板計(jì)數(shù)沒有顯著差異，考慮雖然術(shù)后消耗一部分血小板，但是創(chuàng)傷促進(jìn)貯存的血小板從脾等器官釋放，使血小板數(shù)目維持在術(shù)前水平。盡管血小板數(shù)量沒有大的變化，但是功能有增強(qiáng)。術(shù)后各觀測點(diǎn)的PF值對照組術(shù)后均高于術(shù)前，而且術(shù)后2日、3日的PF與術(shù)前相比有顯著增高。常規(guī)凝血檢查PT縮短，F(xiàn)BG增高；Sonoclot數(shù)值CR增高，PF增高，說明神經(jīng)外科術(shù)后的病人確實(shí)處于一個(gè)凝血機(jī)能亢進(jìn)的狀態(tài)，也就有血栓形成的潛在危險(xiǎn)。

中分子羥乙基淀粉(MMHS)是第三代人造膠體，是目前在國內(nèi)廣泛用于擴(kuò)容和血液稀釋，并常用于神經(jīng)外科出血性休克的預(yù)防性治療。在血腦屏障已經(jīng)受損的病人中使用MMHS(200,000/0.5)，并不透過血腦屏障，因此MMHS不顯著增加顱內(nèi)壓，這對神外病人是非常有利的[12]。

MMHS對凝血功能的影響與輸入的劑量密切相關(guān)，多數(shù)作者認(rèn)為，10ml/Kg左右的劑量的MMHS在神外病人使用，不會對實(shí)驗(yàn)室常規(guī)凝血檢查產(chǎn)生任何影響[13]。

本研究得出的數(shù)據(jù)表明，使用10 ml/Kg的MMHS盡管實(shí)驗(yàn)室凝血檢查對照組、實(shí)驗(yàn)組差異不顯著，SonoAct變化也不顯著；但是Sonoclot值的CR，PF值，對照組明顯較術(shù)前升高，而實(shí)驗(yàn)組與術(shù)前無明顯差異，甚至術(shù)后輸注MMHS后的各時(shí)間點(diǎn)均較術(shù)前PF有輕微下降。與對照組相比，術(shù)后實(shí)驗(yàn)組輸注MMHS后，兩組病人的各時(shí)間點(diǎn)PF出現(xiàn)了顯著差異。這說明盡管輸注的MMHS量不大，沒有使血小板數(shù)目和凝血因子濃度稀釋性下降，仍可以減慢亢進(jìn)的纖維蛋白凝塊形成速率；減緩纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板聚集；直接減緩血小板的粘附，從而改善凝血亢進(jìn)狀態(tài)，抑制血栓形成傾向。

為避免術(shù)后加重病人的心功能負(fù)擔(dān)，我們同時(shí)監(jiān)測了心功能變化。本研究的各組在各時(shí)間點(diǎn)的心功能指標(biāo)都沒有顯著應(yīng)差異，輸注10 ml/Kg的羥乙基淀粉，不增加術(shù)前心功能正常的神經(jīng)外科病人心臟負(fù)擔(dān)。

對于羥乙基淀粉對腎功能的影響，本實(shí)驗(yàn)入組病人均為肝腎功能正常患者，實(shí)驗(yàn)結(jié)束未見腎功能受損的表現(xiàn)。所有患者術(shù)后尿量均大于2 500 ml/天，均達(dá)到或超過多尿的診斷標(biāo)準(zhǔn)，與神經(jīng)外科術(shù)中術(shù)后大量使用甘露醇有關(guān)。

總之，神經(jīng)外科術(shù)后患者的凝血機(jī)能亢進(jìn)，有生成血栓的傾向，術(shù)后三天輸注6%中分子羥乙基淀粉(MMHS)10 ml/kg，可以改善患者術(shù)后的凝血功能亢進(jìn)狀態(tài)，對抑制血栓形成有一定作用，而不引起凝血時(shí)間延長。術(shù)后輸注6%中分子羥乙基淀粉(MMHS)10 ml/kg，不加重患者的心功能負(fù)擔(dān)。神經(jīng)外科術(shù)后血栓形成傾向需要臨床進(jìn)行干預(yù)，但應(yīng)加強(qiáng)凝血方面的監(jiān)測。

參考文獻(xiàn)：

[1]Seicean A,Schiltz NK,Seicean S,et al.Use and utility of preoperative hemostatic screening and patient history in adult neurosurgical patients[J].J Neurosurg,2012,116(5):1097.

[2]Umamaheswara RGS,Gelb AW.To use or not to use:the dilemma of NSAIDs and craniotomy[J].Eur J Anaesthesiol,2009,26(8):625.

[3]Niemi T,Armstrong E.Thromboprophylactic management in the neurosurgical patient with high risk for both thrombosis and intracranial bleeding[J].Curr Opin Anaesthesiol,2010,23(5):558.

[4]Kwiatt ME,Patel MS,Ross SE,et al.Is low-molecular-weight heparin safe for venous thromboembolism prophylaxis in patients with traumatic brain injury? A Western Trauma Association multicenter study[J].J Trauma Acute Care Surg,2012,73(3):625.

[5]Treib J,Haass A,Pindur G,et al.All medium starches are not the same:influence of the degree of hydroxyethyl substitution of hydroxyethyl starch on plasma volume,hemorrheologic conditions,and coagulation[J].Transfusion,1996,36(5):450.

[6]朱 娟,徐建國,郭曲練,等.比較不同分子量羥乙基淀粉對術(shù)中血液循環(huán)及凝血功能的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2008,(11).

[7]崔偉華,田 鳴.羥乙基淀粉200/0.5血液稀釋對不同血型患者凝血功能的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2008,(05).

[8]任天劍,李明昌,麥 曉,等.神經(jīng)外科術(shù)后下肢深靜脈血栓形成臨床分析[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2006,(07).

[9]魏俊吉,康德智,趙元立,等.神經(jīng)外科重癥管理專家共識(2013版) [J].中國腦血管病雜志,2013,(08).

[10]Koehler DM,Shipman J,Davidson MA,et al.Is early venous thromboembolism prophylaxis safe in trauma patients with intracranial hemorrhage[J].The Journal of trauma,2011,70(2):324.

[11]Schott U,Nilsson LG,Broman M,et al.Monitoring of low molecular weight heparin anticoagulation during haemodialysis with a Sonoclot Analyzer[J].Perfusion,2010,25(4):191.

[12]Konrad CJ,Markl TJ,Schuepfer GK,et al.In vitro effects of different medium molecular hydroxyethyl starch solutions and lactated Ringer's solution on coagulation using SONOCLOT[J].Anesth Analg,2000,90(2):274.

[13]徐 雪,金海龍,趙硯麗,等.不同血漿代用品高容血液稀釋對病人循環(huán)和凝血功能的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志,2005,(08).

[14]de Jonge E,Levi M,Buller HR,et al.Decreased circulating levels of von Willebrand factor after intravenous administration of a rapidly degradable hydroxyethyl starch (HES 200/0.5/6) in healthy human subjects[J].Intensive Care Med,2001,27(11):1825.