原發性肝癌的治療進展

王 珂，汪愛勤，尹 文，劉 雅

(第四軍醫大學西京醫院，西安710033)

原發性肝癌(PHC)包括肝細胞癌(HCC)和肝內膽管細胞癌(CC)，是由肝細胞或肝內膽管上皮細胞發生的惡性腫瘤，高發于我國東南沿海地區，病死率在惡性腫瘤中居第三位［1］，全世界每年平均約有25萬人死于肝癌，且男性多于女性。PHC的病因和發病機制尚未完全明確，可能與病毒性肝炎、肝硬化和飲用水污染等因素有關。目前，以肝切除術為代表的手術治療是最有效的治療方法［2］，同時還有局部治療、放射治療、系統化療、生物治療和中醫中藥治療等治療方法。根據不同病情進行綜合治療和個體化治療是提高PHC療效的關鍵。現將PHC的治療進展情況綜述如下。

1 手術治療

1.1 肝切除術 肝切除術是目前根治PHC的最好手段，凡有手術指征者均應積極爭取手術切除。肝切除術應遵守最大限度完整切除腫瘤、使切緣無殘留腫瘤和最大限度保留正常肝組織、降低手術死亡率及并發癥的原則。據調查，單發的直徑小于5 cm且無肝內轉移和大血管侵犯的早期PHC的手術切除療效明顯，近10年來，PHC手術切除后患者的5年存活率達 80%［3］。

肝切除術分為根治性切除術和姑息性切除術。根治性切除術應具備以下條件:①單發的微小肝癌;②單發的小肝癌;③單發的向肝外生長的大肝癌或巨大肝癌，腫瘤表面較光滑、周圍界限較清楚，受腫瘤破壞的肝組織少于30%;④多發性腫瘤，但腫瘤結節少于3個，且局限在肝的一段或一葉內。姑息性切除術應具備以下條件:①3～5個腫瘤，腫瘤局限于相鄰2～3個肝段或半肝內，無瘤肝組織明顯代償性增大，達全肝的50%以上;②左半肝或右半肝的大肝癌或巨大肝癌，邊界較清楚，第一、二肝門未受侵犯，無瘤側肝明顯代償性增大，達全肝組織的50%以上;③位于肝中央區的大肝癌，無瘤肝組織明顯代償性增大，達全肝的50%以上;④Ⅰ或Ⅷ段的大肝癌或巨大肝癌;⑤肝門部有淋巴結轉移者，如原發肝腫瘤可切除，術后可進行放射治療;⑥周圍臟器(結腸、胃、膈肌或右腎上腺等)受侵犯，如原發腫瘤可切除，應連同受侵犯臟器一并切除。

隨著PHC的早期診斷、早期治療和手術技術的不斷進展，肝癌手術切除率明顯提高，手術成功率大幅提升，尤其是用于切除孤立的直徑小于5 cm且位于Ⅱ～Ⅵ肝段癌灶的腹腔鏡肝切除術，有創傷小、失血少和手術死亡率低的優點［4］。Ishizawa等［5］報道了62例腹腔鏡下解剖性肝段切除患者的臨床資料，其中僅有3例中轉開腹。腹腔鏡切除術的并發癥發生率與開腹手術幾乎無差別。

盡管PHC的總體療效不斷提高，但5年內的復發率仍然較高，因此PHC患者術后應堅持隨診，以便早期發現腫瘤復發。有資料［6］表明，肝癌根治性切除后復發再切除術后5年生存率達53.2%。對部分患者實施再次腹腔鏡肝切除術依然可行，可達到與開腹手術相同的治療效果。腹腔鏡肝切除術具有創傷小、手術野干凈清晰和解剖切除精細的特點，相對于開腹手術有著無可替代的優勢。

1.2 肝移植術 從理論上講，肝移植術是治療PHC的最有效方法。由于早年肝癌肝移植術的療效不佳，使得肝癌在很長一段時間被認為是肝移植術的禁忌證［7］。近年來，隨著肝移植技術的不斷成熟，肝癌肝移植術的效果大為改觀［8］，肝移植術又成為治療PHC的重要手段。肝切除術的局限性是不能完全有效地清除癌灶，而全部切除肝臟的肝移植術彌補了這一缺陷，能更徹底地切除癌灶，減少腫瘤的復發。目前，國際通用的肝移植術選擇標準是Milan標準，但此標準存在爭議，若按此標準執行會有部分患者失去手術獲救的機會。故各肝臟移植中心在此基礎上合理地擴大了肝移植術的適應證，使更多患者獲益。隨著肝移植術的不斷增加，治療肝癌術后復發的研究也不斷深入。Kim等［9］報道了9例肝移植術后復發患者服用索拉菲尼治療，效果良好。目前，肝移植術所面臨的主要問題是器官短缺。對患者的基本病情、移植排斥反應的強弱及預后等方面的綜合判斷是決定肝移植術后的關鍵。

2 局部治療

2.1 肝動脈化療栓塞(TACE)TACE是PHC非手術治療的首選方案。TACE可有效阻斷肝癌來自肝動脈的血供，持續釋放化療物質使癌灶縮小、缺血，甚至壞死。目前多采用碘化油混合化療藥，注入肝動脈，從而發揮持久的抗腫瘤作用。TACE反復多次治療可使癌灶縮小，然后進行手術切除;也可在手術切除后進行TACE治療，發揮清除殘存癌細胞和降低復發率的作用［10］。

2.2 射頻消融術(RFA) RFA通過電極頭部發出中高頻的射頻波，激發組織細胞進行等離子震蕩，離子相互撞擊產生熱量，從而快速殺死腫瘤細胞，使腫瘤周圍的血管組織凝固，阻止其向腫瘤供血并抑制腫瘤轉移。RFA用于治療直徑小于3 cm的PHC，可獲得接近手術切除的遠期效果，并且具有微創、美觀、安全等優點。Nanashima等［11］對200例直徑小于3 cm或小于3個結節的小肝癌病例進行了分析，其中144例施行肝切除術，56例施行消融術，結果顯示，對于單個癌灶的治療，切除術與消融術的效果相當，而對于2～3個癌灶的小肝癌，切除術的治療效果較優。在各種消融方法中，RFA的優勢較明顯［12］。

2.3 無水酒精注射療法(PEI) PEI是在B超的引導下，將無水酒精直接注入肝癌組織內，使癌細胞脫水變性，產生凝固性壞死。PEI可使小肝癌明顯縮小，可控制晚期肝癌生長速度，延長患者生存期。

3 放射治療和系統化療

3.1 放射治療 隨著放射生物學和放射設備的應用技術不斷發展，放射治療已成為PHC的重要治療方法。早期因肝細胞對放射的耐受量低于肝癌細胞的根治量，故常規放射的腫瘤控制率低、正常組織的殺傷率高。因此，放射治療只用于巨大肝癌和晚期肝癌的姑息治療。近年來，三維適形放射治療(3DCRT)技術應用于臨床，使得正常肝組織受量減少而得到保護，并提高了肝癌局部控制率。目前，放射治療主要用于一般情況較好，肝功能尚好，不伴有黃疸、腹水和脾功能亢進等其他癥狀，腫瘤較局限，尚無遠處轉移而又不適合手術切除或手術后復發者。Tse等［13］報道，41例PHC患者中有31例無法手術切除，給予2周的放射治療，伴有脈管癌栓患者的中位生存期為11.6個月，不伴有脈管癌栓患者的中位生存期為17.6個月。這也證明了放射治療更適用于肝功能尚好且無其他復雜癥狀的患者。

3.2 系統化療 化療分為單藥化療和聯合化療。常用的化療藥物有順鉑、阿霉素、氟尿嘧啶、絲裂霉素等。單藥化療療效較差，不良反應較大，目前在臨床上不提倡應用。聯合化療是針對PHC的特點，選用數種作用機制不同的藥物進行配伍應用。聯合治療可降低藥物毒性和劑量，減少耐藥性的發生，使更多的細胞群體敏感，最終提高化療的效果。一些新的化療藥物的臨床使用和臨床研究使系統化療在PHC的治療過程中發揮著越來越重要的作用。

4 生物治療

4.1 免疫治療 免疫治療通過增強機體免疫反應，激發腫瘤特異性免疫，打破免疫耐受，從而達到延緩腫瘤進展，甚至治愈腫瘤的目的。免疫治療包括非特異性免疫、主動免疫和過繼免疫。細胞因子治療是以細胞因子非特異性激活各種免疫細胞或增強腫瘤的免疫原性來治療腫瘤，肝癌腫瘤疫苗可刺激機體特異性抗腫瘤免疫反應，過繼免疫療法是通過效應細胞激活具有異質性的殺傷細胞來殺傷肝癌細胞。Bertelli等［14］用淋巴免疫治療31位PHC患者，明顯延長了患者的生存期。Greten等［15］研究認為免疫治療PHC的重要環節可能是影響CD4+CD2+5Foxp3+調節T細胞功能的變化。這些均為PHC的治療和預防復發提供了新途徑。

4.2 基因治療 基因治療是一種新的生物醫學技術，既可以達到治療PHC的目的，也不會損傷正常組織，具有較好的臨床應用前景。在病毒載體介導HepG2肝癌細胞的基因治療中，利用腺病毒作為病毒載體，HepG2細胞中內源性的甲胎蛋白(AFP)沉默，細胞在G1/S轉換期發生停滯，導致細胞增殖能力迅速降低，從而達到治療目的［16］。Kallistatin基因可抑制腫瘤組織的血管生成［17］，可使其在腫瘤細胞中高度表達，減少腫瘤組織中血管的生成，從而減少了癌細胞的血供，導致其缺血壞死，達到抑制腫瘤生長和縮小腫瘤區域的目的。Gramantieri等［18］發現miR-122在肝癌和癌旁肝硬化組織中的表達水平與細胞周期蛋白G1呈負相關，序列分析及共轉染實驗證實了細胞周期蛋白G1是miR-122的靶點。細胞周期蛋白G1已經被證實在多種惡性腫瘤中表達水平升高，并且促進腫瘤細胞生長增殖，抑制腫瘤細胞凋亡［19，20］。

4.3 分子靶向治療 分子靶向治療在控制腫瘤增殖、預防和延緩復發轉移及提高患者生活質量等方面有特有的優勢［21］。它以肝癌細胞的標志性分子為特異靶點，阻斷和干擾肝癌細胞生長的信號通路，達到抑制肝癌細胞生長和促進細胞凋亡的目的。索拉非尼不僅可以阻斷肝癌細胞內的Raf/MAPK/ERK通路，還可以抑制與腫瘤生長相關的C-kit和Flt-3等受體，在晚期肝癌的治療中發揮了重要作用［22］。目前，分子靶向治療剛剛起步，針對各種信號通路或促進腫瘤不斷進展等方面的研究逐步深入，但其治療效果的評估和相關毒性反應有待進一步研究。

5 中醫中藥治療

在PHC的治療過程中，中醫中藥治療能夠改善患者的全身狀況和癥狀，提高機體的抵抗力，達到延長生存期和提高生活質量的目的。同時，中醫中藥治療還可減輕放療和化療帶來的不良反應。

總之，PHC以手術治療為主，局部治療、放射治療、系統化療、生物治療和中醫中藥治療等為輔的綜合治療是提高PHC總體療效的關鍵，尤其是新興技術的臨床應用使PHC的治療前景更加廣闊。隨著各種醫學技術和臨床實踐的不斷發展，基因治療、分子靶向治療和免疫治療等生物治療將發揮越來越重要的作用。把握PHC綜合治療的動態化和個體化問題將成為后續研究的重點。

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