白細胞介素17F在腫瘤發生中的作用研究進展

崔榮記 綜述，陳和平審校

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院老年消化科，四川 成都 610072)

白細胞介素17F(IL-17F)是IL-17家族中一個新近發現的成員。2001年Starnes等［1］首先報道在活化的CD4+T細胞和單核細胞中鑒定和克隆出IL-17F，并在毛細血管生成實驗中發現其能顯著抑制血管形成。IL-17家族成員有 IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(亦命名為 IL-25)和 IL-17F。IL-17受體(IL-17RA～IL-17RE)家族成員則有5個。近年來IL-17A誘導靶細胞分泌多種特異性趨化因子和細胞因子并在腫瘤發生中的作用越來越廣受關注。研究表明IL-17A在腫瘤形成中對血管形成有促進作用，從而促進了腫瘤的生長。IL-17F與IL-17A具有較高同源異構性，目前IL-17F在腫瘤發生中作用的研究報道較少，本文就其研究進展作一綜述。

1 IL-17F的來源與結構

IL-17F主要由 CD4+細胞、CD8+T細胞、γδT細胞、NKT細胞、LTi-like細胞和上皮細胞產生;另有研究報道，B 淋巴細胞也有 IL-17F 分泌［2，3］。在多種炎癥性疾病研究中證實，IL-17F可以在非免疫細胞如上皮細胞以及在腸道、關節等多種組織中表達［4］。IL-17F 基因定位于 6p12，全長 7742 bp，由 3個外顯子和2個內含子組成。鼠IL-17F基因定位于1號染色體，二者IL-17F的同源性達77%。目前發現人IL-17F的轉錄子有兩種，一種編碼163個氨基酸，另一種編碼153個氨基酸，兩種蛋白產物羧基端153個氨基酸完全相同，區別僅在于前者的 N-末端多出了10個氨基酸，但兩種不同的編碼產物分別切割了氨基端的20個和30個氨基酸殘基，最后生成相同的由133個氨基酸殘基組成的成熟單體。

2 IL-17F受體及信號轉導機制

IL-17家族有 6個亞型(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F)，而有 5 個 IL-17R(IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE)家族分子。IL-17A和IL-17F對這些受體的親和力不同:IL-17A與 IL-17RA結合，IL-17F則與 IL-17RC結合。IL-17A和IL-17F與相應的受體結合后生物學功能存在差別，IL-17A和IL-17F受體的完整結構尚未完全了解，但IL-17RA和IL-17RC部分存在差異［5］。IL-17RA和IL-17RC在不同的組織和細胞類型間分布不同:IL-17RA主要分布在固有免疫細胞，而IL-17RC主要在非固有免疫細胞表達［4］。

IL-17RA和IL-17RC含有SEFIR(similar expression to fibroblast growth factor genes and IL-17Rs)區域，IL-17A或IL-17F與相應的受體結合應答時需有活化的 NF-kB、MAPK 和 C/EBP通路［6］。Act1是SEFIR區域銜接蛋白，可通過SEEFIR區域與IL-17RA/IL-17RC相互作用，并與TRAF6緊密相關，使NF-kB，MAPK-AP-1和 C/EBP激活。在 IL-17R下游，TRAF3也與Act1相關，可抑制Act1-TRAF6介導的轉錄因子的活化。獨立Act1的ERK激活也有助于IL-17R的信號的傳導，但其機制尚不清楚［5］。但與Act1有關的TRAF3則與IL-17A誘導活化的NF-kB和MAPK負相關［7］。推測 IL-17F的信號傳導與Act1、TRAF6、mRNA 有關，但也有可能 TRAF3有關。因此，進一步研究 IL-17RC下游的信號分子，將有助于深入闡明IL-17F的信號轉導機制及其生物學功能。

3 IL-17F的生物學功能與相關性疾病

IL-17F已被報道在人氣管上皮細胞、血管內皮細胞和成纖維細胞中，誘導產生多種細胞因子、趨化因子和黏附分子。IL-17F能夠誘導產生多種促炎細胞因子(IL-6/GM-CSF)和趨化因子(CXCL1/2/5)，增強粒細胞和中性細胞的聚集［8］。此外還可以抑制血管內皮細胞形成，誘導靶細胞分泌IL-2、TGF-β和MCP-1等多種細胞因子抑制血管生成［1］。Fujie等在肺微血管內皮細胞(LMVECs)中研究發現，IL-17RC和IL-17RA在其表面上表達，IL-17A對上調CXCL1 mRNA表達和蛋白釋放較IL-17F強;IL-17A和IL-17F在LMVECs中沒有誘導CXCL5和CXCL8分泌的能力，但 IL-17F對 IL-1β誘導 CXCL1，CXCL5，CXCL8的分泌有積極調節作用，而下調TNF-α介導趨化因子的分泌，IL-17A功能則相反［9］。Iyoda等在培養的小鼠腎小球系膜細胞(SV40 MES13細胞)中通過ELISA和RT-PCR評估MCP-1和MIP-2的研究發現，該細胞中有IL-17RA和IL-17RC的表達，并且 IL-17A和 IL-17F通過誘導激活 MAPK(p38 MAPK，ERK1/2，JNK)通路使 TNF-α 和 IL-1β介導的 MCP-1和 MIP-2釋放增強，并與 TNF-α和IL-1β 有協同作用［10］。

IL-17F與相關疾病關系:①對哮喘等過敏性疾病研究表明，IL-17F在過敏性疾病中具有促炎作用，但對疾病的影響程度尚存在爭議［11］。②IL-17F與炎性腸病關系:IL-17F在Crohn's病變組織中表達比正常組織增高，而在潰瘍性結腸炎則無明顯變化。另有文獻報道IL-17F(H is161Arg)突變體與潰瘍性結腸炎發病呈負相關，而對Crohn's病卻沒有明顯影響［12，13］。提示IL-17F基因多態性及不同人群間存在差異性。③與感染性疾病關系:Wu等［14］發現急性呼吸道支原體感染小鼠模型肺組織中IL-17F表達上調并通過募集和活化中性粒細胞參與肺的抗感染作用。④與銀屑病關系:張平等［15］通過RT-PCR法檢測銀屑病患者受損皮膚中IL-17F和IL-8發現，IL-17F在銀屑病皮損中表達上調，且伴有IL-8高表達，IL-17F誘導HaCaT細胞系產生IL-8，可能為銀屑病發病機制之一。

4 IL-17F和IL-17A與腫瘤發生的關系

研究表明IL-17A對多種腫瘤發生有促進作用，但IL-17F在不同腫瘤發生中的作用存在爭論。

4.1 IL-17F和IL-17A與胃癌的關系 Kimang'a等［16］在Hp感染的胃黏膜中發現，IL-17F和IL-17A表達明顯上調。Wu等［17］對 IL-17F和 IL-17A在1010例胃癌和800例健康對照組的研究發現，IL-17F 7488 gA和GG型基因比AA型基因的胃癌風險系數增加(GA:OR 1.51，95%CI 1.22～1.87;GG:OR 1.61，95%CI 1.03～2.51)。年齡大于40 歲、腫塊大小、淋巴結轉移、中低分化、腸化型、非賁門胃癌與IL-17F 7488 gA基因型相關。IL-17A 197AG基因型與低分化、TNM I/II、40-65歲的胃癌相關。胃癌易感性與IL-17F 7488基因多態性相關。陳誠等［18］在胃癌組織免疫組化檢測發現，癌組織中IL-17F和IL-17A的表達明顯高于正常組織，與TNM分期及淋巴轉移正相關，促進了胃癌的發生發展，高表達預示預后不良。Shibata等［19］在胃癌研究中發現 IL-17A G-197A基因型與腸化型胃癌密切相關(OR=1.42;95%CI:1.09～1.85，P=0.010)，并增加胃黏膜萎縮的風險(OR=1.68;95%CI:1.06～2.65;P=0.026)。Rafiei等［20］也發現Hp陰性早期胃癌的發生與IL-17A G-197A基因型有關。Meng等［21］用免疫組化檢測50例胃癌及50例健康對照組IL-17A發現:胃癌患者中的IL-17A的表達和微血管密度均高于健康對照組，且與腫瘤的臨床分期和淋巴轉移有關。提示IL-17A可能通過促進腫瘤微血管生成參與胃癌的進展。

4.2 IL-17F和IL-17A與結直腸癌的關系 Tong等［22］免疫組化測定人結腸癌中IL-17F比正常結腸組織表達明顯降低，甚至缺失。在對IL-17F過表達的結腸癌HCT116細胞株和IL-17F敲除的小鼠研究中發現:轉染IL-17F的結腸癌細胞的生長比對照組顯著減慢，而敲除IL-17F基因的小鼠在接受結腸癌細胞移植后其腫瘤數量和大小與對照組比較明顯增多;在IL-17F過表達的腫瘤組織中，白細胞滲出無變化，但血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達和以CD31為標記的微血管密度下降;在IL-17F敲除的小鼠結腸癌組織中VEGF水平則顯著增高。表明IL-17F在大腸癌組織中，通過下調VEFG和CD31水平，抑制血管形成而抑制腫瘤的生長。但IL-17F在結直腸癌中的作用尚有爭議。Chae等［23］在APC(min/+)鼠中敲除IL-17F發現，鼠結直腸黏膜固有層免疫細胞浸潤減少，IL-1β、Cox-2和IL-17RC的表達降低，從而抑制該鼠腸道腫瘤的發生。彭波等［24］在結直腸癌組織中檢測到IL-17F的表達高于正常組織，并與TNM分期、分化程度、淋巴轉移密切相關。說明IL-17F可促進腸道腫瘤的發生。IL-17F在結直腸癌發生中作用仍需進一步研究。Hyun等［25］在 IL-17A敲除鼠和C57BL/6野生鼠對照組中通過注射氧化偶氮甲烷建立結腸炎相關性癌(CAC)模型中發現，IL-17A敲除小鼠的腫瘤平均大小、炎癥和增殖分數、產生的炎性介質(如 IL-6、IFN-γ、TNF-α)均比對照組野生鼠的下降明顯;Western印跡分析IL-17A敲除鼠的p-STAT3蛋白、細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白依賴性激酶2、細胞周期蛋白E、糖原合酶激酶3-β和p-Akt的表達明顯下調;免疫組化染色顯示Ki-67和β-連環蛋白的數量與對照組比較明顯減少。以上研究結果提示，IL-17A在與炎癥相關結直腸癌中可促進腫瘤組織生長。

4.3 IL-17F與 IL-17A肝癌的關系 Xie等［26］通過建立SMMC-7721人肝癌細胞動物模型發現，IL-17F在體外不能改變肝癌細胞的增殖活力和細胞周期，但SMMC-7721細胞能夠下調IL-6、IL-8的生物學效應，使 VEGF和 mRNA表達下調，并能抑制ECV304血管內皮細胞的生長。與移植 SMMC-7721/RV的裸鼠的對照組比較，SMMC-7721/RV-IL-17F明顯使腫瘤的大小和微血管密度減少。在體內IL-17F使腫瘤生長延緩，下調IL-6、IL-8和VEGF等促血管生成因子的表達，抑制腫瘤血管形成，從而抑制腫瘤的發生與進展。盛偉華［27］等對構建人IL-17(hIL-17F)的重組腺病毒載體(Ad-hIL-17F)研究發現，該載體能夠顯著抑制ECV304細胞的生長，并抑制人VEGF和Ang-1基因在293A細胞、ECV304細胞中的表達，結果表明 Ad-hIL-17F可通過下調VEGF和 Ang-1的分泌而抑制血管生成。Zhang等［28］在肝癌組織通過免疫組化檢測IL-17A發現，癌組織中的表達明顯高于正常組織，IL-17A與微血管密度正相關，表明IL-17A在肝癌中通過促進新生血管形成從而促進腫瘤的發生。

5 展望

IL-17F作為調節腫瘤炎癥和免疫反應的一個重要細胞因子，其在腫瘤發生中作用仍有爭論，仍需進一步深入研究，為腫瘤防治提供更多思路和途徑。

［1］ Starnes T，Robertson M，Sledge G，et al.Cutting edge:IL-17F，a novel cytokine selectively expressed in activated T cells and monocytes，regulates angiogenesis and endothelial cell cytokine production［J］.Immunol，2001，167(8):4137-4140.

［2］ Cua DJ，Tato CM.Innate IL-17-producing cells:The sentinels of the immune system［J］.Nat Rev Immunol，2010，10(7):479-489.

［3］ Vazquez-Tello A，Halwani R，Li R，et al.IL-17A and IL-17F expression in B lymphocytes［J］.Int Arch Allergy Immunol，2012，157(4):406-416.

［4］ Harumichi I，Shigeru K，Takeshi N，et al.Differential roles of interleukin-17a and-17f in host defense against mucoepithelial bacterial infection and allergic responses［J］.Immunity，2009，30(1):108-119.

［5］ Iwakura Y，Ishigame H，Saijo S，et al.Functional Specialization of Interleukin-17 Family Members ［J］.Immunol，2011，34(2):149-162.

［6］ HuY，Ota N，Peng I，et al.IL-17RC is required for IL-17A-and IL-17F-dependent signaling and the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.J Immunol，2010，184(8):4307-4316.

［7］ Zhu S，Pan W，Shi P，et al.Modulation of experimental autoimmune encephalomyelitis through TRAF3-mediated suppression of interleukin 17 receptor signaling ［J］.Exp Med，2010，207(12):2647-2662.

［8］ Weaver CT，Hatton RD，Mangan PR，et al.IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages［J］.Annu Rev Immunol，2007，25:821-852.

［9］ Fujie H，Niu K，Ohba M，et al.A distinct regulatory role of Th17 cytokines IL-17A and IL-17F in chemokine secretion from lung microvascular endothelial cells［J］.Inflammation，2012，35(3):1119-1131.

［10］ Iyoda M，Shibata T，Kawaguchi M，et al.IL-17A and IL-17F stimulate chemokines via MAPK pathways(ERK1/2 and p38 but not JNK)in mouse cultured mesangial cells:synergy with TNF-alpha and IL-1beta［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2010，298(3):F779-787.

［11］ Yang XO，Chang SH，ParkH，et al.Regulation of inflammatory responses by IL-17F［J］.Exp Med，2008，205(5):1063-1075.

［12］ Seiderer J，Elben I，Diegelmann J，et al.Role of the novel Th17 cytokine IL-17F in inflammatory bowel disease(IBD):upregulated colonic IL-17F expression in active Crohn's disease and analysis of the IL17F p.His161Arg polymorphism in IBD［J］.Inflamm Bowel Dis，2008，14(4):437-445.

［13］ Chen B，Zeng Z，Hou J，et al.Asociation of interleukin-17F 7488 single nucleoli depoly morphism and inflammatory bowel disease in the Chinese population［J］.Scand J Gastroentero，2009，44(6):720-726.

［14］ Wu Q，Martin RJ，RinoJG，et al.IL-23-dependent IL-17 production is essential in neutrophil recruitment and activity in mouse lung defense against respiratory Mycoplasm a pneumoniae infection［J］.Microbes Infect，2007，9(1):78-86.

［15］ 張平，張蓉，周小勇.IL-17F在銀屑病皮損中的表達及意義［J］.中國皮膚性病學雜志，2010，24(1):13-16.

［16］ Kimang'a A，Revathi G，Kariuki S，et al.IL-17A and IL-17F gene expression is strongly induced in the mucosa of H.pylori-infected subjects from Kenya and Germany［J］.Scand J Immunol，2010，72(6):522-528.

［17］ Wu X，Zeng Z，Chen B，et al.Association between polymorphisms in interleukin-17A and interleukin-17F genes and risks of gastric cancer［J］.Int J Cancer，2010，127(1):86-92.

［18］ 陳成，陶林，趙瑾，等.胃癌組織中IL-17A和IL-17F的表達及意義［J］.臨床與實驗病理學雜志，2013，29(1):14-18.

［19］ Shibata T，Tahara T，Hirata I，et al.Genetic polymorphism of interleukin-17A and-17F genes in gastric carcinogenesis［J］.Hum Immunol，2009，70(7):547-551.

［20］ Rafiei A，Hosseini V，Janbabai G，et al.Polymorphism in the interleukin-17A promoter contributes to gastric cancer［J］.World J Gastroenterol，2013，19(34):5693-5699.

［21］ Meng XY，Zhou CH，Ma J，et al.Expression of interleukin-17 and its clinical significance in gastric cancer patients ［J］.Med Oncol，2012，29(5):3024-3028.

［22］ Tong Z，Yang XO，Yan H，et al.A Protective Role by Interleukin-17F in Colon Tumorigenesis［J］.PLoS One，2012，7(4):349-359.

［23］ Chae WJ，Bothwell AL.IL-17F deficiency inhibits small intestinal tumorigenesis in ApcMin/+mice［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，414(1):31-36.

［24］ 彭波，李華，王育斌.結直腸癌患者癌組織中IL-17A和IL-17F的表達及意義［J］.武漢大學學報，2013，34(3):388-391.

［25］ Hyun YS，Han DS，Lee AR，et al.Role of IL-17A in the development of colitis-associated cancer［J］.Carcinogenesis，2012，33(4):931-936.

［26］ Xie Y，Sheng W，Xiang J，et al.Interleukin-17F suppresses hepatocarcinoma cell growth via inhibition of tumor angiogenesis［J］.Cancer Invest，2010，28(6):598-607.

［27］ 盛偉華，任蘇勤，謝宇鋒，等.表達人IL-17F重組腺病毒載體的構建及其表達產物的功能研究［J］.中華微生物學和免疫學雜志，2013，33(9):683-687.

［28］ Zhang JP，Yan J，Xu J，et al.Increased intratumoral IL-17-producing cells correlate with poor survival in hepatocellular carcinoma patients［J］.J Hepatol，2009，50(5):980-989.