中藥單體抗癲癇作用研究進展

喻 嬌綜述，孫紅斌審校

(1.瀘州醫學院，四川 瀘州 646000;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

癲癇是神經系統常見疾病之一，影響到世界約0.5% ～1%的人口［1］。目前對于癲癇的治療仍是以藥物治療為主，經規范、合理的抗癲癇藥物治療后有大約1/4的患者成為難治性癲癇(或耐藥性癲癇)，給患者、家庭及社會都帶來了嚴重的影響［2］。中藥單體是從傳統中藥單藥中提取的有效活性成分，因近年來動物實驗中證明安全、有效、副作用小越來越受到關注，相關中藥單體抗癲癇作用的研究越來越多，現綜述如下。

1 姜黃素(curcum in)

姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的一種多酚類物質，其分子式C21H20O6，具有價格低廉、副作用小的優點。近年來研究發現姜黃素有抗癲癇作用，其作用機制主要和神經保護作用相關［3］。研究表明姜黃素對匹羅卡品致癇小鼠的神經元具有保護作用［4］，而且經姜黃素預處理可明顯改善氯化鋰-匹羅卡品誘導的致癇大鼠的認知功能，姜黃素的抗氧化應激作用從而減輕了海馬神經元的損傷可能是作用機制之一［5］。Du等［6］進一步證明姜黃素對匹羅卡品誘導的癲癇大鼠有抗驚厥作用，并且自由基和一氧化碳合酶的調制可能參與這種作用。也有研究表明姜黃素能減少海人酸誘導的顳葉癲癇模型大鼠的癲癇發作，降低氧化應激反應，并且能防止海馬神經元的丟失和苔蘚纖維發芽［7］。以上是姜黃素對于初始損傷后癲癇持續狀態的干預，也有研究表明姜黃素對于癲癇形成過程有干預作用。Jyoti等［8］證明姜黃素治療后能減少氯化鐵誘導的外傷后癲癇大鼠的自發性癲癇發作，并且能夠顯著提高鈉-鉀 ATP酶活性，保護神經元。Choudhary等［9］發現，姜黃素能改善戊四氮慢性點燃模型的癲癇小鼠的癲癇發作嚴重程度、抑郁行為和認知功能，并呈劑量依賴性，其作用機制可能是介導單胺能調節作用和亞硝化應激及乙酰膽堿酯酶的抑制。也有研究表明使用姜黃素治療匹羅卡品誘導的癲癇大鼠21天，未見自發性癲癇發作，而匹羅卡品處理的癲癇大鼠可見自發性癲癇發作，證明姜黃素在動物實驗中有明顯的抗癲癇作用，其可能機制是通過抗氧化實現神經元的保護［10］。目前姜黃素的抗癲癇機制主要在動物模型中研究，其在癲癇患者中的作用及毒理、藥代學等基礎研究還未見相關報道。

2 石菖蒲α-細辛醚(α-Asarone)

石菖蒲α-細辛醚是從中草藥石菖蒲中提取的有效活性成分，亦稱α-細辛腦，化學名反-1-丙烯基-2，4，5-三甲氧基苯，分子式 C16H22O39。相關研究表明石菖蒲α-細辛醚對多種類型的癲癇動物模型均具有一定的抗癲癇作用。韓林等［11］發現α-細辛醚對印防己堿、戊四氮誘導的急性癲癇小鼠有對抗作用，對士的寧、海人藻酸所致的癲癇持續狀態無明顯的療效。Chen等［12］研究表明α-細辛醚具有抗小鼠的電驚厥作用，對抗戊四氮引起的驚厥大發作和氯化鋰-匹羅卡品引起的癲癇持續狀態;在氯化鋰-匹羅卡品引起癲癇持續狀態后連續注射α-細辛醚28天，發現α-細辛醚干預的癲癇大鼠的自發性癲癇發作頻率明顯減低，延遲了首次自發性癲癇發作的時間，降低了自發性癲癇發作的嚴重程度。以上研究描述了α-細辛醚具有明確的抗癲癇的作用，但在α-細辛醚抗癲癇作用機理方面較少研究報道。任亮等［13］發現α-細辛醚預處理青霉素誘導癲癇大鼠，可使IL－1β和TNF-α明顯降低，表明α-細辛醚可參與調節相關細胞因子的的表達，減少腦組織的炎癥而防止癲癇的發生和發展。也有研究表明α-細辛醚對難治性癲癇細胞模型神經元的細胞膜損傷有保護作用，抑制lamininβ1蛋白的表達可能是其作用機制之一［14］。目前對于α-細辛醚抗癲癇的分子生物學機制還需深入研究，為α-細辛醚有可能作為抗癲癇的輔助藥物提供更多的實驗依據。

3 柴胡皂苷a(saikosaponin a，ssa)

柴胡皂苷a是柴胡總皂苷最主要的活性單體成分，分子式C42H68O13，來源于傳統中藥柴胡的根莖。已經有研究表明ssa能對抗戊四氮誘導的小鼠急性癇性發作［15］，其可能作用機制是ssa可抑制PTZ誘導星形膠質細胞TNF-α的釋放及TNFR1的高表達［16］。另外有研究表明ssa能減輕難治性癲癇大鼠的癇性發作，有明顯的抗癲癇作用［17］，其作用機制可能是ssa能降低大鼠顳葉皮層及海馬的多藥耐藥蛋白P-糖蛋白(P-gp)的表達，并且呈劑量依賴性，高劑量效果最佳［18］。Yu等［19］研究表明 ssa對獲得性癲癇(AE)模型和癲癇持續狀態(SE)模型的大鼠培養的海馬神經元NMDA誘導的電流和Na離子電流的抑制作用可能是ssa抗驚厥的作用機制。也有研究證明ssa能以劑量依賴的方式抑制4-氨基吡啶(4-aminopyridine，4AP)誘導的癇樣放電，并對瞬時失活鉀電流(transient inactivating k+current，IA)有選擇性促進作用，IA的增加可能是ssa抗驚厥的作用機制［20］。ssa可能成為一種潛在的可用于臨床的輔助性抗癲癇藥物。

4 雷公藤內酯醇(triptolide，TL)

TL又稱為雷公藤甲素、雷公藤內酯，是從雷公藤植物中提取的環氧二萜類成分，具有免疫調節和抗炎等作用。作為一種免疫抑制劑，TL在臨床上得到了廣泛的應用，但其在癲癇的中的作用才逐漸得到認識。潘心等［21］發現雷公藤內酯醇能對抗海人酸誘導的大鼠癲癇發作，其可能機制是 TL能增加海馬CA3區神經元鉀通道蛋白1(KV1.1)表達而起到保護神經元的作用。楊宜承等［22，23］研究表明雷公藤內酯醇對海人酸誘導的癲癇大鼠的神經元具有保護作用，可能通過增加癲癇大鼠的海馬神經元Bcl-2，降低Bax的表達而抑制神經元的凋亡起作用，也可能通過下調caspase3和caspase9蛋白表達抑制神經元凋亡起作用。又有研究結果表明，TL可通過下調海馬神經元PUMA蛋白的表達而抑制海人酸致癇大鼠的神經元凋亡［24］，還可通過抑制小膠質細胞上主要組織相容性I類分子、II類分子的表達和免疫應答，對海人酸誘導的大鼠神經元的調亡起到免疫保護作用［25］。在氯化鋰-匹羅卡品癲癇模型中，周海燕等［26］研究表明雷公藤內酯醇對癲癇持續狀態大鼠神經元的損傷具有保護作用，可能是與TL能抑制膠質細胞活化抵抗腦內炎癥有關。以上研究TL抗癲癇作用的機制主要集中在TL的神經保護作用，但TL具有多種生物活性，能否通過其他機制發揮抗癲癇作用尚需進一步深入研究，TL可能成為抗癲癇藥物具有廣闊的研究前景。

5 川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)

TMP是從中藥川芎中提取的一種生物堿，是川芎的主要活性成分，因具有擴血管、抗血栓、改善微循環、透過血腦屏障等作用，目前在臨床上主要用于缺血性腦血管疾病［27］。目前TMP對癲癇動物的神經保護作用也逐漸開始研究。已有研究結果顯示TMP對青霉素致癇大鼠海馬神經元有保護作用，可能是通過增加海馬神經元內腦原性營養因子(BDNF)、神經細胞黏附分子-140(NCAM-140)的表達而起到神經元的保護作用［28，29］。還有研究結果表明TMP能對抗戊四氮致癇大鼠的癲癇發作，其作用機制可能與降低IL-2、IL-6和TNF-α對免疫-神經的調節有關［30］。黃濤等［31］研究表明在使用常規抗癲癇藥物的基礎上，聯合應用TMP靜脈制劑可顯著提高外傷性癲癇患者的治療效果。TMP價廉，毒副作用小，在臨床廣泛應用，作為抗癲癇的輔助藥物可能具有較好的前景，需進一步的研究證實其在癲癇患者治療中的抗癲癇作用。

6 黃芩苷(baicalin)

黃芩苷是從黃芩的干燥根中提取的黃酮類化合物，分子式C21H18O11，有抗炎、抗氧化、神經保護等藥理作用。隨著近年來國內外對黃芩苷的認識逐步深入，黃芩苷的抗癲癇作用也得到證實。文帥等［32］研究發現黃芩苷預處理能明顯增加海人酸致癇大鼠海馬的谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活力。又有研究證明在匹羅卡品誘導的癲癇持續狀態模型中，黃芩苷具有抗驚厥作用，其可能是通過抗氧化應激對海馬神經元的保護而起作用的［33］。另外黃芩苷還可通過降低海人酸致癇小鼠海馬組織促炎癥因子IL－1β和TNF-α的表達，起到腦保護作用［34］。最近研究表明黃芩苷對戊四氮誘導的小鼠驚厥模型具有保護作用［35］。黃芩苷價格低廉、來源充足及副作用較少，有可能作為預防癲癇的輔助性藥物，尚需進一步研究。但目前的研究結果主要是通過預處理黃芩苷而得到的抗驚厥作用，需要進一步研究其在癲癇形成過程中的作用。

7 展望

作為單味中藥的提取物，姜黃素、石菖蒲α-細辛醚、ssa、TL、TMP及黃芩苷等中藥單體都在不同的癲癇動物模型中顯示出了一定的抗癲癇作用，作用機理主要集中在行為學、病理形態觀察和生化指標的改變，然而目前國內外對癲癇的信號轉導通路的研究一直是個熱點［36，37］，中藥單體對癲癇的信號轉導通路的影響卻報道較少。目前的實驗主要研究中藥單體對癲癇持續狀態的急性期治療，對癲癇的形成過程及癲癇形成后控制發作的研究卻甚少報道。我們期待對中藥單體抗癲癇的作用深入研究，使其能作為抗癲癇的輔助性藥物早日應用于臨床。

［1］Holtkamp M，Meierkord H.Anticonvulsant，antiepileptogenic，and antiictogenic pharmacostrategies［J］.Cell Mol Life Sci，2007，64(15):2023-2041.

［2］Kwan P，Brodie MJ.Early identification ofrefractory epilepsy［J］.N Engl JMed，2000，342(5):314-319.

［3］文帥，梁日生，楊衛忠.姜黃素神經保護作用與癲癇［J］.國際神經病學神經外科學雜志，2010，37(1):46-49.

［4］孟偉，楊錦青，鞠培新，等.姜黃素對癲癇小鼠海馬腦損傷的保護作用［J］.解剖科學進展，2012，18(4):323-325，328.

［5］閆志強，魏敏，李華，等.姜黃素對癲癇大鼠認知功能障礙的預防作用及其可能機制［J］.現代生物醫學進展，2011，11(21):4036-4039.

［6］Du P，Tang HY，Li X，et al.Anticonvulsive and antioxidanteffects of curcumin on pilocarpine-induced seizures in rats［J］.Chin Med J，2012，125(11):1975-1979.

［7］Kiasalari Z，Roghani M，Khalili M，et al.Antiepileptogenic effect of curcumin on kainate-induced model of temporal lobeepilepsy［J］.Pharm Biol，2013，51(12):1572-1578.

［8］Jyoti A，Sethi P，Sarma D.Curcumin protects against electrobehavioral progression of seizures in theiron-induced experimental model of epileptogenesis［J］.Epilepsy Behav，2009，14(2):300-308.

［9］Choudhary KM，Mishra A，Poroikov VV，et al.Ameliorative effect of Curcumin on seizure severity，depression like behavior，learning and memory deficit in post-pentylenetetrazole-kindled mice［J］.Eur J Pharmacol，2013，704(1-3):33-40.

［10］Noor NA，Aboul Ezz HS，Faraag AR，et al.Evaluation of the antiepileptic effect of curcumin and Nigella satoil in the pilocarpinemodel of epilepsy in comparison with valproate［J］.Epilepsy Behav，2012，24(2):199-206.

［11］韓琳，湯道權.α-細辛腦的抗驚厥、抗癲癇作用研究［J］.井岡山醫專學報，2009，16(6):9-10，15.

［12］Qi-Xiong Chen，Jing-Kun Miao，Chun Li，et al.Anticonvulsant Activity of Acute and Chronic Treatment with a-Asarone from Acorus gramineus in Seizure Models［J］.Biol Pharm Bull，2013，36(1):23-30.

［13］任亮，常陸林，馬菲，等.α-細心腦防治青霉素誘導大鼠癲癇發作實驗研究［J］.中國現代醫藥雜志，2009，11(1):33-35.

［14］馬美剛，吳原，吳月娟，等.α-細辛醚對難治性癲癇細胞模型及Lamininβ-1 的影響［J］.時珍國醫國藥，2011，22(5):1059-1061，1064.

［15］謝煒，鮑勇.動態觀察柴胡皂苷a對實驗性癲癇小鼠癇性發作的影響［J］.廣東藥學院學報，2006，22(1):65-67.

［16］謝煒，康萍，張作文，等.柴胡皂苷a對PTZ誘導大鼠海馬星形膠質細胞TNF-α釋放及其受體表達的影響［J］.中華中醫藥雜志，2008，23(7):647-649.

［17］謝煒，孟春想，史國軍，等.柴胡皂苷a對難治性癲癇大鼠癇性發作的影響［J］.熱帶醫學雜志，2012，12(4)，382-385.

［18］謝煒，陳偉軍，孟春想，等.柴胡皂苷a對難治性癲癇大鼠多藥耐藥蛋白 P-糖蛋白表達的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2013，19(9):229-232.

［19］Yu YH，Xie W，Bao Y，et al.Saikosaponin a mediates the anticonvulsant properties in the HNC models of AE and SE by inhibiting NMDA receptor current and persistent sodium current［J］.PLoS One，2012，7(11):e50694.

［20］XieW，Yu YH，Du YP，et al.Saikosaponin aEnhances Transient Inactivating Potassium Current in RatHippocampal CA1 Neurons［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2013，413092.

［21］潘心，鄒颯楓，曾常茜，等.雷公藤內酯醇對癲癇大鼠電壓門控鉀通道kv1.1表達的影響［J］.國際神經病學神經外科學雜志，2012，39(2):108-113.

［22］楊宜承，曾常茜，向彬，等.雷公藤內酯對癲癇模型大鼠海馬神經元凋亡的保護作用研究［J］.中國藥房，2013，24(27):2516-2518.

［23］楊宜承，趙薇，曾常茜，等.雷公藤內酯對海人酸致癇大鼠神經元caspase3和caspase9蛋白表達的影響［J］.遼寧中醫藥大學學報，2013，15(2):48-50.

［24］趙薇，曹巖，趙彩紅，等.雷公藤內酯對海人酸致癇大鼠海馬神經元的保護作用及相關PUMA蛋白表達的影響［J］.中風與神經疾病雜志，2012，29(5):443-445.

［25］路遙，孫崢，曾常茜，等.雷公藤內酯對海人酸誘導大鼠腦小膠質細胞MHC分子表達的影響［J］.遼寧中醫藥大學學報，2012，14(9):112-114.

［26］周海燕，李保敏，尹蘋，等.雷公藤內酯醇對匹羅卡品致癇大鼠海馬神經元的保護性研究［J］.山東大學學報(醫學版)，2012，50(5):20-24，31.

［27］劉麗娟，伍月紅.川芎嗪臨床研究概況［J］.檢驗醫學與臨床，2011，8(2):204-206.

［28］陽光，張端蓮.川芎嗪對青霉素致癇大鼠腦源性神經營養因子表達的影響［J］.數理醫藥學雜志，2009，22(5):526-528.

［29］喻小紅，張臨洪，張端蓮.川芎嗪對青霉素致癇大鼠神經元內神經細胞黏附分子-140表達的作用［J］.中國醫院藥學雜志，2010，30(8):665-668.

［30］柳朝陽，董淑欣，張濤，等.川芎嗪抗癲癇的免疫學機制［J］.中國老年學雜志，2010，30(13):1848-1849.

［31］黃濤，張志強，韓富，等.川芎嗪輔助癲癇藥物治療外傷性癲癇28例療效觀察［J］.廣州中醫藥大學學報，2008，25(4):292-294.

［32］文帥，梁日生，楊衛忠，等.黃芩苷減少海人酸誘導的小鼠海馬神經細胞死亡［J］.國際神經病學神經外科學雜志，2010，37(6):483-486.

［33］Liu YF，Gao F，Li XW，etal.The anticonvulsantand neuroprotective effects of baicalin on pilocarpine-induced epileptic model in rats.Neurochem Res，2012，37(8):1670-1680.

［34］歐陽龍強，梁日生，楊衛忠，等.黃芩苷對海人酸致癇小鼠海馬白細胞介素-1β及腫瘤壞死因子-α表達的影響［J］.國際神經病學神經外科學雜志，2012，39(1):16-19.

［35］劉養鳳，遲麗屹，高飛，等.黃芩苷對戊四氮誘發的小鼠驚厥模型的保護作用［J］.天津中醫藥，2013，30(8):492-494.

［36］Bozzi Y，Dunleavy M，Henshall DC.Cell signaling underlying epileptic behavior［J］.Front Behav Neurosci，2011，5:45.

［37］杜沛珊，孫紅斌.Toll樣受體4與癲癇的研究進展［J］.實用醫院臨床雜志，2013，10(3):137-138.