小劑量激素、環孢素A、雷公藤多苷聯合治療特發性膜性腎病的臨床觀察

邱 波，梁衛東，袁良東，張士奇，李 洋，焦占峰

0 引言

特發性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy,IMN)是中老年人腎病綜合征(Neprotic syndrome，NS)常見的病理類型之一，占成人NS的25%～40%。既往認為膜性腎病為良性過程，但目前研究發現，仍有約50%的患者可逐漸出現腎功能損傷，嚴重危害人類的健康[1-2]。有關IMN的治療，目前爭議較多，沒有達成共識。目前國內應用較廣的藥物有糖皮質激素、環磷酰胺、環孢素A、他克莫司，國外有應用利妥昔單抗(美羅華)的報道，國內尚無數據。對于難治性IMN，國外有應用促腎上腺皮質激素治療的試驗，但還無大規模的臨床隨機對照研究來證實。鑒于IMN病程的慢性化，需要長時間才能緩解，但是常規劑量的上述藥物長期大劑量應用，不可避免地會導致藥物不良反應。環磷酰胺的不良反應與累積劑量相關，當病情復發時，其應用受到限制，環孢素A長期大劑量使用可以引起腎臟損害，并且環孢素A減量時有較高的復發率[3-4]。雷公藤多苷作為傳統中藥被廣泛用于腎病以及風濕病的治療，有肯定的療效，并且引起感染、骨髓移植、腎臟損傷不良反應的可能性較小。并且膜性腎病患者大多為中老年人，大多數人都已經沒有生育要求，所以雷公藤對中老年人的治療有一定的優勢。目前國內關于小劑量糖皮質激素、環孢素A、雷公藤多苷聯合治療IMN的臨床療效尚不明確。鑒于IMN屬于慢性免疫復合物形成所導致的疾病，具有病程反復、慢性遷延的特點，本研究嘗試使用小劑量糖皮質激素、環孢素A、雷公藤多苷來治療高危險因素的IMN患者，以評價其療效及安全性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010-2013年在我院經腎活檢確診的58例高危因素的IMN患者為研究對象，其中高危因素根據定義為：①4 h尿蛋白>6 g；②4 h尿蛋白介于3.5～6 g，合并NS或者出現腎功能不全[5]。并排除自身免疫性疾病、腫瘤、感染及藥物繼發性因素，腎活檢顯示廣泛腎間質纖維化或者血肌酐>350 μmol/L的患者亦不列入研究。IMN病理分期參照Ehrenreich和Churg的分期法，分為Ⅰ～Ⅳ期。入選的58例患者中男40例,女18例。隨機將本研究入選患者分為2組，對照組29例，治療組29例，兩組患者在性別、年齡、合并癥方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 根據患者不同的治療方案分為以下2組：對照組給予醋酸潑尼[0.5 mg/(kg·d)]，治療8～12 周后逐漸減少劑量，同時聯合環孢素A[3～5 mg/(kg·d)](華北制藥公司)治療，調整藥物劑量直至藥物濃度為100～200 ng/mL，維持3個月后緩慢減量，緩慢降至最小有效劑量維持治療；治療組給予醋酸潑尼松[0.5 mg/(kg·d)]、環孢素A[2～3 mg/(kg·d)]、雷公藤多苷(60 mg/d)的聯合治療，治療8～12 周后逐漸減少醋酸潑尼松的劑量，環孢素A維持3個月后逐漸減量。所有患者均給予ACEI/ARB、他汀類藥物降脂、雙嘧達莫抗血小板等綜合治療。隨訪時間為12個月，觀察兩組服藥治療1、3、6、12個月的收縮壓、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐等指標變化，并記錄兩組治療過程中出現的不良反應。

1.3 臨床療效評價標準 完全緩解：患者24 h尿蛋白定量<0.3 g，血清白蛋白>30 g/L，患者的腎功能穩定；部分緩解：患者24 h尿蛋白定量下降>基礎值50%，且尿蛋白定量<3.5 g/d，患者的腎功能穩定；無效：患者尿蛋白下降<基礎值50%，或尿蛋白定量仍>3.5 g/L，或患者的血肌酐上升超過50%。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況的比較 兩組患者在性別構成、年齡和合并癥等方面差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 治療1、3、6、12個月后兩組各項指標比較 治療1個月后，兩組患者24 h尿蛋白定量無明顯降低，血清白蛋白無明顯上升，與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，對照組與治療組24 h尿蛋白定量較治療前下降，白蛋白較治療前明顯上升，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組治療6、12個月后開始出現明顯緩解。隨訪的1、3、6、12個月，兩組24 h尿蛋白定量、血清白蛋白比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療6個月，對照組血肌酐水平較治療組升高，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。各項指標比較見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 以治療6、12個月為觀察點，觀察兩組緩解率，包括部分緩解及完全緩解。對照組尿蛋白緩解率為79.3%，治療組的緩解率為82.7%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 治療1、3、6、12個月后兩組各項指標

表3 兩組患者療效比較(例)

2.4 腎臟病理不同分期的療效分析 58例患者未見Ⅳ期病變。其中以Ⅰ、Ⅱ期病變為主，約為82.7%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期緩解中差異無統計學意義。見表4。

表4 腎臟病理不同分期的緩解情況(例)

2.5 不良反應情況 對照組3例在治療6個月時出現肌酐升高，升高幅度<25%，考慮與環孢素A不良反應有關，給予調整用量后患者肌酐恢復正常；對照組1例出現肺部感染，給予抗感染治療后痊愈，1例出現皮膚帶狀皰疹病毒感染，給予更昔洛韋抗病毒治療后痊愈。

3 討論

IMN是中老年患者腎病綜合征常見的腎臟病理類型之一，其發病機制至今尚未完全闡明，一般認為是由于上皮側原位免疫復合物形成，進而激活補體而形成膜攻擊復合物C5b-9，刺激足細胞釋放炎癥介質，導致尿蛋白的產生和損傷腎小球基底膜損傷[6]。近期足細胞M-型磷脂酶A2受體(PLA2R)的發現對IMN的診斷具有重要意義，大約70%的IMN患者體內可以檢測到此種特異性抗體[7-8]。近期有研究者在IMN患者腎活檢病理標本中發現存在醛糖還原酶(AR)和超氧化物歧化酶(SOD2)，抗AR和SOD2定位于足突細胞電子致密物中，故認為AR和SOD2亦是人類IMN 的致病抗原。另外，IMN還是被Th2介導的體液免疫引起以IgG4為主的原位免疫復合物沉積，因為Th2介導的體液免疫反應無明顯炎癥細胞參與，可能與IMN發展相對緩慢有關[9]。以上發病機制的發現，為IMN的治療提供了依據。

文獻報道有近1/3的IMN患者有自發緩解的趨勢，特別是發生在尿蛋白量較少的患者中，所以，目前對于尿蛋白<3.5 g/d，或者介于3.5～6.0 g/d無腎功能損害的患者，給予嚴密的臨床觀察，不建議給予糖皮質激素以及免疫抑制劑治療。對于合并危險因素的IMN患者，已經確認單獨應用糖皮質激素無效，建議給予糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療。目前推薦首選的藥物為鈣調磷酸酶抑制劑，包括CsA與他克莫司(FK-506)。研究發現，CnI類藥物較環磷酰胺能獲得更高的緩解率，不良反應較環磷酰胺少，但其復發率較高，腎毒性明顯，限制了其廣泛使用，尤其發生在環孢素A劑量>5 mg/(kg·d)時[10-11]。霉酚酸酯(MMF)目前主要用于微小病變、狼瘡性腎炎、移植腎的抗排斥治療，有關MMF治療IMN的療效報道并不一致，其確切療法及療效仍有待進一步的大樣本、長期、前瞻性對照試驗研究加以探索。利妥昔單抗(美羅華)作為一種針對B細胞表面抗原CD20的抗CD20抗體，主要通過誘導B細胞凋亡從而抑制產生自身抗體。目前，雖有研究證明利妥昔單抗比烷化劑或鈣調磷酸酶抑制劑治療IMN的療效更好，但均因研究的樣本較小，仍需更大規模、更長期的臨床研究來確定其治療IMN的療效。雷公藤作為傳統中藥能抑制C5b-9激活，發揮直接的足細胞保護作用；能誘導活化狀態的淋巴細胞凋亡，但對靜止期的T細胞沒有作用，故在發揮免疫抑制劑作用的同時，感染的發生率會減少[12]。

本研究發現，兩組在治療IMN方面，均有較高的緩解率，治療緩解多發生在治療后的3個月之后，而且隨著治療時間的延長，緩解率逐漸增加，治療組與對照組6個月后的緩解率分別為41.3%、37.9%，延長到12個月時，治療組與對照組的緩解率分別為82.7%、79.3%。研究提示，延長療程可以提高IMN的緩解率，國外的研究得到類似的結果[13]。本研究尚發現雷公藤多苷聯合小劑量環孢素A組較常規劑量環孢素A組緩解率高，但差異無統計學意義，提示雷公藤多苷聯合環孢素A可能作用于更多靶點，發揮更為廣泛的免疫抑制作用。由于體內免疫反應及調節的復雜性，環孢素A作為選擇性的T細胞抑制劑，對體液免疫作用較弱，雷公藤多苷的多靶點免疫抑制可以彌補其不足，類似的臨床效果在雷公藤多苷聯合來氟米特的研究中也得到了證實。但是，本研究由于觀察的樣本量小，觀察時間短，尚不能充分證明其有效性，尚需要大樣本、多中心、隨機對照研究來進一步證實，具體的作用機制有待于進行深入的免疫調節機制以及分子生物學方面的研究。

本研究同時發現，經腎活檢證實的特發性膜性腎病中，以Ⅰ期、Ⅱ期患者居多，占所有患者的82.7%，沒有發現Ⅳ期患者，考慮可能與患者大量蛋白尿、水腫較重，較早引起重視就醫有關。有研究表明，MN的組織病理學分期與腎臟預后無關，在本研究所列入的膜性腎病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中，觀察12個月后的緩解率分別為：76.4%、83.9%、80.0%，差異無統計學意義，也證實了這一觀點。

關于治療的安全性，本研究提示，糖皮質激素聯合常規環孢素A治療組發生腎功能下降以及感染并發癥，低劑量環孢素A組未發現此類反應，提示低劑量組有更大的安全性。環孢素A具有腎臟毒性，尤其容易發生在長期、大劑量使用的情況下，因此，在環孢素A治療期間，要定期門診隨診，監測腎功能情況，一旦發現腎功能下降，應及時調整劑量。本研究提示，低劑量環孢素A聯合雷公藤多苷在IMN的長期治療中，有更好的安全性。但同時也要注意雷公藤多苷的肝臟損害及骨髓抑制的情況，定期隨診。

總之，低劑量糖皮質激素聯合環孢素A、雷公藤多苷治療IMN，緩解率與激素聯合常規劑量環孢素A療效相當，但費用較低，不良反應發生率低，值得臨床推廣。

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