米力農(nóng)對(duì)老年缺血性心力衰竭患者硫化氫及同型半胱氨酸的影響

常國(guó)江，劉 濤，劉志成，章以杰，林 俊，田苗苗，宋曉麗

0 引言

缺血性心臟病是心血管內(nèi)科的常見疾病之一，發(fā)展到后期可能誘發(fā)心肌梗死、心力衰竭等，其機(jī)制是心肌損傷、心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)及其組成變化，最后導(dǎo)致心室重構(gòu)。研究顯示，內(nèi)源性硫化氫(H2S)對(duì)老年缺血性心力衰竭患者發(fā)揮著積極的心血管保護(hù)作用,而外源性H2S可改善心力衰竭大鼠心功能及心臟結(jié)構(gòu)[1-2]。另有研究顯示，同型半胱氨酸(HCY)可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和降解NO,從而影響心臟舒張功能[3]。另有研究顯示，HCY與H2S共處于體內(nèi)同一代謝體系中，兩者在體內(nèi)代謝中的平衡關(guān)系是機(jī)體心血管功能穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的重要基礎(chǔ)之一[4]。米力農(nóng)是一種非洋地黃類的正性肌力藥物，具有增強(qiáng)心肌收縮力、舒張支氣管和血管的作用。小劑量短期使用米力農(nóng)能顯著改善慢性肺心病患者心臟的左室射血功能。本研究應(yīng)用米力農(nóng)治療老年缺血性心力衰竭患者，探討其對(duì)血漿H2S及HCY的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理評(píng)審委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬簽署知情同意書。選擇2013年1-11月于我院住院確診(參照IHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[5])的老年冠狀動(dòng)脈性心臟病心力衰竭患者100例,年齡60～80歲,性別不限，體重60～90 kg，NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí)。采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照法，將其隨機(jī)分為對(duì)照組(C組)和米力農(nóng)組(D組)，每組50例。米力農(nóng)組在積極抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂的同時(shí)，采用硝酸酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、利尿劑、強(qiáng)心劑、降脂藥、抗凝藥、抗血小板聚集藥物等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予米力農(nóng)注射液(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20070251，規(guī)格：5 mg/支)10 mg/d，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈輸液泵以0.4～0.6 μg/(kg·min)速度泵入，連續(xù)泵入5 d。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上泵入等量的生理鹽水。排除標(biāo)準(zhǔn)：3個(gè)月內(nèi)的心肌梗死、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚性心肌病、嚴(yán)重肝腎功能不全、腦血管意外、高血壓和糖尿病患者。

1.2 觀察指標(biāo) 記錄患者一般情況。于治療前(T1)、治療后3 d(T2)、治療后5 d(T3)采集空腹肘靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血漿及血清，Ep管密封后-70 ℃保存待用。采用去蛋白法測(cè)定血漿H2S濃度[6]，熒光偏振免疫分析法測(cè)定血清HCY濃度，美國(guó)GEVivid7型彩色多普勒三維超聲顯像儀測(cè)量患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較 兩組一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組療效比較 與C組比較，D組T2、T3時(shí)H2S濃度升高、HCY的濃度降低及LVEF升高(P<0.05)，與T1比較，T2、T3時(shí)H2S濃度升高、HCY的濃度降低及LVEF升高(P<0.05)，與T2比較，T3時(shí)H2S濃度升高、HCY的濃度降低及LVEF升高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者H2S、HCY及LVEF的比較

3 討論

米力農(nóng)是磷酸二酯酶抑制劑，屬于非洋地黃和非兒茶酚胺類的正性肌力藥，在體內(nèi)主要通過選擇性抑制磷酸二酯酶來(lái)抑制肌動(dòng)蛋白和肌漿蛋白的偶聯(lián)，影響鈣離子的內(nèi)流增加，從而改善患者的心肌耗氧量，減輕心臟的前后負(fù)荷，加強(qiáng)心肌收縮力，使心臟的每分及每搏排出量等均增加，增強(qiáng)心臟指數(shù)，起到改善心力衰竭的目的[7-9]。但是，研究發(fā)現(xiàn)，若長(zhǎng)期采用米力農(nóng)治療心力衰竭，也會(huì)增加患者死亡幾率[10]。所以本研究采用小劑量米力農(nóng)[11]。本研究顯示，米力農(nóng)組患者治療后3 d和5 d的LVEF高于對(duì)照組，且與治療前比較，米力農(nóng)患者治療后3 d和5 d LVEF提高，提示應(yīng)用小劑量米力農(nóng)可增強(qiáng)缺血性心力衰竭患者的心肌收縮力。

H2S是新近發(fā)現(xiàn)的第三類氣體信號(hào)分子,與一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)共同組成氣體信號(hào)分子家族。內(nèi)源性H2S是一種新型的神經(jīng)調(diào)節(jié)因子和信號(hào)傳遞因子,具有分子小、自由通過胞膜、作用可以不依賴于與之對(duì)應(yīng)的膜受體等特性[12]。在不同的老鼠心肌損傷模型中，H2S具有心肌保護(hù)功能，H2S干預(yù)能減少心肌梗死所誘發(fā)的心力衰竭的死亡率，表明H2S對(duì)心血管疾病所致的心力衰竭有治療和預(yù)防作用[13]。本研究結(jié)果顯示，米力農(nóng)組患者治療后的血漿H2S濃度較對(duì)照組升高，且治療后5 d較治療后3 d濃度升高。提示米力農(nóng)治療通過干預(yù)H2S水平，改善心功能。其作用機(jī)制可能是：米力農(nóng)作為NO的供體，使血漿內(nèi)NO濃度升高，而NO能夠增加cGMP依賴的蛋白激酶的活性，后者作用于CSE而使之活性增加，同時(shí)，NO還可直接提高血管平滑肌細(xì)胞CSE的轉(zhuǎn)錄水平[14]，導(dǎo)致血漿內(nèi)H2S濃度升高，改善心肌線粒體損傷，如腫脹、嵴的斷裂等，明顯減少心肌細(xì)胞的凋亡,阻止心衰的進(jìn)一步發(fā)展[15]。

HCY是蛋氨酸去甲基后形成的一種含硫基的氨基酸。研究發(fā)現(xiàn)，HCY水平升高所造成的影響更多的是在細(xì)胞外基質(zhì)，增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性，導(dǎo)致心肌肥大和心肌組織損傷，加劇心肌纖維化，導(dǎo)致左心室重構(gòu)，最終造成心力衰竭和增加心衰患者的心血管事件危險(xiǎn)。其機(jī)制如下：①造成內(nèi)皮損傷和功能異常。Hansrani等[16]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HCY可抑制一氧化氮合成酶，從而使內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張作用受損。②參與炎癥反應(yīng)。Ji等[17]研究表明，HCY能通過釋放炎性介質(zhì)增加細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，并減少NO的水平，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生應(yīng)激，引起細(xì)胞溶質(zhì)Ca2+濃度升高和程序性細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。③誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖。Rasmussen等[18]報(bào)道，HCY可促進(jìn)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖。而且妨礙血管擴(kuò)張和血流量的增加，影響冠狀動(dòng)脈的舒縮功能，降低心肌供血。④致血栓作用。HCY促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，從而促進(jìn)血小板聚集與黏附,增加了血栓形成的危險(xiǎn)，這些均為導(dǎo)致心室重塑的病理基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，米力農(nóng)組患者治療后較對(duì)照組的HCY濃度降低，且米力農(nóng)組患者治療后5 d較3 d降低。提示米力農(nóng)治療通過降低HCY水平，改善心功能。

綜上所述，米力農(nóng)可改善老年缺血性心力衰竭患者心臟功能，其機(jī)制可能與升高血漿H2S濃度及降低HCY濃度有關(guān)，其是否通過其他機(jī)制改善患者心臟功能還需要進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] 田云朋,王虹艷,曲鵬.老年缺血性心力衰竭患者血漿硫化氫水平變化[J].中華高血壓雜志,2011,19(6):578-580.

[2] 李曉惠,張超英,張?chǎng)?硫氫化鈉對(duì)慢性心力衰竭大鼠心功能及心臟結(jié)構(gòu)的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(43):3044-3049.

[3] 吳云,石偉麗.腦鈉肽及同型半胱氨酸在慢性心力衰竭中的表達(dá)及意義[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志,2012,44(2):1095-1097.

[4] 張紅廣,屈順,姜志勝.硫化氫在心力衰竭干預(yù)中的作用[J].國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志,2012,32(4):316-319.

[5] 陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:1333-1348,1467-1492.

[6] Eto K,Ogasawara M,Umemura K,et al.Hydrogen sulfide is produced in response to neuronal excitation[J].J Neurosci,2002,22(9):3386-3391.

[7] 陸非平,陳煒,趙磊,等.艾司洛爾聯(lián)用米力農(nóng)治療合并快速心律失常和低心輸出量感染性休克患者的效果[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(21):3581-3583.

[8] 梁國(guó)紅,吳勇偉.米力農(nóng)在急診治療難治性心力衰竭的療效觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011,10(20):1579-1580.

[9] 于運(yùn)福,史景柏.米力農(nóng)對(duì)先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患者肺氧合功能及肺循環(huán)動(dòng)力學(xué)的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(3):469-470.

[10]Volkovs Siu.Prognostic value of changes in concentration of brain natriuretic pepptide,TNF-alpa factor and interleikin-6 in chronic cardiac failure[J].Klin Med(Mosk),2008,86(7):18-22.

[11]錢九光,劉桂清.急診應(yīng)用米力農(nóng)治療老年心力衰竭患者的療效及安全性[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(11):2625-2626.

[12]木其爾,段樂,張兵.硫化氫在心力衰竭治療中的作用機(jī)制及其研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(11):1833-1835.

[13]李曉惠,張超英,張?chǎng)?硫氫化鈉對(duì)慢性心力衰竭大鼠心功能及心臟結(jié)構(gòu)的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(43):3044-3049.

[14]Wang Q,Tang CS,Du J,et al.Endogenous hydrogen sulfide is involved in the pathogenesis of atherosclerosis[J].Biochem Biophys Res Commun,2010,396(2):182-186.

[15]賈靜,冷曉寧,董世云,等.硫化氫對(duì)心衰大鼠心肌保護(hù)作用的研究[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,46(3):199-206.

[16]Hansrani M,Stansby G.The use of an in vivo model to study the effects of hyper-homocysteinaemia on vascular function[J].J Surg Res,2008,145(1):13-18.

[17]Ji C,Kaplowitz N.Hyperhomocysteinemia,endoplasmic reticulum stress,and alcoholic liver injury[J].Word J Gastroentero,2004,10(12):1699-1708.

[18]Rasmussen LM,Hansen PR,Ledet T.Homoysteine and the production of colla-gens,proliferation and apoptosis in human arterialsmooth muscle cells[J].AP-MIS,2004,112(9):598-604.