西格列汀聯合纈沙坦治療早期糖尿病腎病療效觀察

趙春云，郭洪濤，代紅沙，田敬榮，趙玉芹

0 引言

腸促胰素類藥物是目前用于治療2型糖尿病較新的一類藥物，腸促胰素類藥物有兩類：一類是GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)類似物，一類是DPP-4(二肽基肽酶)抑制劑,它能通過抑制DPP-4的活性，減少DPP-4對GLP-1和GIP(葡萄糖依賴促胰島素多肽)的降解，提高循環中的GLP-1和GIP 水平，而GLP-1具有葡萄糖濃度依賴的促胰島素分泌的特點，能大大降低發生低血糖的風險，并可抑制胰島β細胞凋亡，改善β細胞功能，因此,腸促胰素類藥物在臨床上得到了越來越廣泛的應用。而在動物模型和臨床研究中發現，DPP-4抑制劑聯合ARB,能夠通過大幅度減少糖尿病腎病的氧化損傷起到更強的腎保護效應[1-2]。本研究采用DPP-4抑制劑西格列汀聯合纈沙坦治療早期2型糖尿病腎病，效果較好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年3月至2013年6月初診為糖尿病腎病患者48例，均符合1999年WHO糖尿病的診斷標準。其中男33例，女15例，年齡48～65歲。均無心功能不全、高血壓及原發性腎疾病，血尿素、肌酐水平處于正常范圍，并據早期糖尿病腎病的診斷標準，尿白蛋白排泄率(UAER)為20～200 μg/min或30～300 mg/24 h。入選患者糖尿病病史7～10年，原均采用口服降糖藥物及皮下注射胰島素治療，其中雙胍類+胰島素27例，α糖苷酶+胰島素21例。對入選患者隨機分組，其中對照組13例，觀察組35例。

1.2 治療方法 對照組適當運動，控制飲食，在飲食方面限鹽，6～9 g/d；采用注射胰島素降糖，并用纈沙坦80 mg 1次/d控制尿蛋白。觀察組適當運動，控制飲食，在飲食方面限鹽，6～9 g/d；口服捷諾維(西格列汀)100 mg 1次/d，并用纈沙坦80 mg 1次/d控制尿蛋白治療。兩組共治療6個月。

1.3 檢測指標 治療6個月后所有受試者均過夜禁食12 h，次晨空腹抽取靜脈血3 mL兩管，一管在1 h內分離血清，隨即采用免疫比濁法檢測測定血清胱抑素(CysC)；另一管采用離子層析法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。留取24 h尿液標本，采用免疫膠體金斑點滲濾試驗檢測尿微量白蛋白(mAlb)，尿白蛋白排泄率正常為<30 mg/24 h。平均動脈壓(MAP)=(收縮壓+2×舒張壓)/3，BMI=體重(kg)/身高(m)2。

1.4 不良反應 觀察組在治療期間偶有一過性的胃腸道不良反應，包括惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉。無其他不良反應。

2 結果

兩組治療前后HbA1c、BMI、MAP、CysC、mAlb比較見表1。由表1可見，治療前后BMI、MAP差異無統計學意義，兩組治療后HbA1c、CysC、mAlb較治療前下降，且觀察組的HbA1c、CysC、mAlb較對照組下降更顯著。

表1 兩組治療前后BMI、MAP、CysC、HbA1c、mAlb比較

3 討論

糖尿病腎病的損傷機制在于高血糖狀態下代謝紊亂、血流動力學異常和蛋白非酶糖化造成的氧化應激損傷、局部炎癥改變、腎素血管緊張素系統與蛋白激酶的相互作用[3]。而減輕炎性反應和減少氧化損傷可以有效地保護腎功能[4]。DPP-4抑制劑對腎臟的保護作用主要來自于兩個方面。

首先，DPP-4抑制劑減少DPP-4對GLP-1的降解，提高循環中的GLP-1水平，這一作用與GLP-1受體激動劑具有相似的作用。研究表明，GLP-1受體激動劑艾塞那肽和利拉魯肽有助于通過以下途徑減輕糖尿病腎病[5]。①抑制細胞間黏附分子-1(ICAM-1)。ICAM-1及單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)是單核-巨噬細胞從血管進入目標組織的趨化及黏附關鍵因子[6]。高血糖、糖化終產物可以誘導上述細胞因子在腎臟中的表達，導致巨噬細胞在腎臟的聚集[7]，GLP-1受體激動劑通過抑制腎小球內皮細胞中ICAM-1的產生和直接抑制巨噬細胞細胞活素的釋放，削除了巨噬細胞和腎小球內皮細胞之間的惡性循環，而這種惡性循環是造成炎癥的原因之一[8]。②減少巨噬細胞的濾過性。在體外的研究中，巨噬細胞的上層清液部分能夠刺激腎小球系膜細胞產生纖維連接蛋白，而巨噬細胞直接產生TGF-β，兩者都在糖尿病腎病的腎小球細胞外基質中起到了關鍵作用[9]。研究表明，GLP-1受體激動劑能夠抑制巨噬細胞的濾過性。③抑制NF-κB活動。活化的NF-κB不僅可以自身激活轉化生長因子-α(Transforming growth factor-α，TGF-α)、白細胞介素-1(Interleukin-1，TL-1)、單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)等，活化的NF-κB還可通過誘導骨橋蛋白(OPN)、TGF-β1等炎癥因子的產生引起炎癥的級聯反應，將炎癥擴大化[10]。在糖尿病狀態下，許多因子能夠使NF-κB活動增強，NF-κB也是調控ICAM-1產生的最重要的轉錄因子。研究表明，艾塞那肽能夠抑制脂多糖引起的巨噬細胞的NF-κB活動，NF-κB活動的減少導致ICAM-1水平的降低，從而抑制來源于巨噬細胞的促炎性細胞活素的表達[11]。④減少氧化壓力。研究表明，在長期腎臟高血糖的情況下，GLP-1能使NAD(P)H氧化酶抵制因子通過cAMP-PKA途徑降低NAD(P)H氧化酶的活性，減少腎臟的氧化應激損傷，從而對腎臟起到重要的保護作用，其中，NAD(P)H氧化酶為產生活性氧的主要來源，參與氧化應激，從而對腎臟造成損傷，同時，GLP-1受體通過激活cAMP直接作用于腎系膜細胞，減輕腎小球膜的擴張，從而起到抗炎作用[12],減少AGEs受體的表達。晚期糖基化終產物(AGEs)及其受體(RAGE)在糖尿病腎病中也起到了一定的作用，非對稱的二甲基精氨酸(ADMA)是內生的一氧化氮合酶抑制劑，也是造成糖尿病腎病的因素。GLP-1能夠抑制AGE所導致的RAGE和蛋白精氨酸甲基轉移酶1(PRMT-1)的基因表達，ROS和ADMA在管狀細胞中的產生，從而能夠抑制AGE在內皮細胞中導致的炎性反應[13]。艾塞那肽能夠降低Rage、Prmt-1、Icam-1、Mcp-1和ADMA水平，通過抑制PRMT-1的表達減少經AGE-RAG調整的ADMA的產生，從而抑制活性氧所產生的過氧化損害[14]。另外，也有研究證實，GLP-1受體激動劑艾塞那肽能夠減少尿液中氧化壓力標記物8-羥基脫氧鳥苷水平和蛋白的排泄，能夠改善糖尿病小鼠的組織病理學改變[15],減少TGF-β1 mRNA在腎臟的表達。TGF-β1是最重要的致纖維化因子之一，可從多方面促進細胞外基質(Extracelluarmatrix，ECM)生成，同時抑制其降解，導致其過度集聚，最終引起相關組織的纖維化[16]。GLP-1受體激動劑能夠通過腺苷酸環化酶的作用，減少TGF-β1的mRNA和蛋白表達，因而有助于改善腎臟間質的纖維化程度[17]。

GLP-1受體激動劑對腎臟的保護作用在DPP4抑制劑中也得到了證實，如在T1DM小鼠中，經DPP4抑制劑治療后，能夠減少蛋白尿和改善腎臟組織學改變[1]。在T2DM小鼠中，DPP4抑制劑西格列汀表現出了相似的腎保護效應[18]。阿格列汀聯合ARB也能夠顯著減少尿蛋白。在人體研究中發現，T2DM患者應用DPP4抑制劑阿格列汀治療24周后，尿蛋白的排泄顯著減少[2]。

其次，與GLP-1受體激動劑不同的是，DPP-4抑制劑還可以提高循環中的基質衍生因子SDF-1a的水平。基質衍生因子SDF-1a最初是從骨髓衍生的基質細胞中發現的一種趨化因子，現在發現其在多種組織中都有表達，它通過調節循環中的干細胞或骨髓衍生的祖細胞到達組織受損處來幫助組織修復[19]。SDF-1a對于受損細胞具有直接的抗細胞凋亡的效應，并且作為CXCR4的強趨化因子，能夠動員CD34+ CXCR4+干細胞到達組織受損區域，在與細胞因子(如GSF-EPO)的協同作用下，起到抗細胞凋亡和組織修復的作用，減少器官損傷，提高器官功能。這樣，SDF-1a對多種器官包括腎臟具有重要的保護作用，多項研究已經證實其具有抗胰島β細胞凋亡的效應[20]。有活性的SDF-1α是DPP-4生理酶作用物，在DPP-4酶的作用下能被迅速地滅活成失活的SDF-1α。臨床研究表明，DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4酶的活性，能夠提高T2DM患者血清中的SDF-1α水平[21]，而SDF-1α水平的升高可以減少腎臟氧化應激及缺血、再灌注等事件造成的損傷，對腎臟起到保護作用。另外，也有研究證實，DPP-4抑制劑能夠降低氧化壓力標志物8羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)水平，增加尿液中的cAMP水平，并提高血液中的SDF-1α水平[2]。此外，接受西格列汀治療的患者EPCs和SDF-1α顯著增高，而MCP-1顯著降低[21]，表明西格列汀能夠減少促炎性趨化因子MCP-1的水平，有助于恢復循環中的祖細胞水平。另一方面，最近的研究表明，SDF-1α還能夠提高細胞cAMP的產生并激活cAMP調節信號通路[22-23]，cAMP在多種信號傳導通路上起著重要的第二信使的作用，同時它也是胰島β細胞在GLP-1誘導下胰島素分泌的基本效應器。研究表明，cAMP能夠減少氧自由基，包括超氧陰離子，通過抑制超氧陰離子的主要來源-NAD(P)H氧化酶而達到抗氧化效應。

此外，DPP-4抑制劑對DPP-4抑制作用的本身能夠減輕脂多糖導致的巨噬細胞釋放的細胞活素和NF-κB活動，從而起到一定的抗炎作用，能在一定程度上保護腎功能[24]。

由于高血糖導致的代謝障礙會對腎臟造成持續的損傷，所以，盡管嚴格控制血糖及控制血壓治療，許多患者仍表現出持續的腎臟損害。大量的DN臨床治療結果顯示，通過嚴格控制血糖、血脂、阻斷腎素-血管緊張素系統，僅對部分患者的DN有延緩作用，大部分患者蛋白尿仍進行性加重，最終進展到終末期腎病[7]。DPP-4抑制劑對腎臟有較好的抗炎和抗氧化作用，纈沙坦對DN的腎功能也有明顯的保護作用[25]，DPP-4抑制劑聯合ARB治療DN，可以獲得更好的治療效果，值得在臨床推廣應用。

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