不同給藥方法預防及減少舒芬太尼誘發咳嗽反射效果比較

王羿鷗，王品瑩，王 俊*

0 引言

舒芬太尼(Sufentanil)是一種人工合成的強效麻醉性鎮痛藥物[1]，是芬太尼(Fentanyl)N-4位取代的衍生物，特異性激動μ阿片受體，屬苯基哌啶類藥物，其化學結構和藥理作用于1976年首次報道[2]。其鎮痛效價為芬太尼的5～10倍，具有鎮痛作用強、起效快、可控性好、持續輸注半衰期短、長期輸注無蓄積、對血流動力學影響小、組胺釋放作用較弱等特點[3-5]。舒芬太尼靜脈麻醉時患者循環功能更為穩定，抑制應激反應的效果優于芬太尼[6-7]。但在臨床使用中發現，靜脈推注阿片類藥物會導致患者發生咳嗽反射。舒芬太尼作為芬太尼的衍生物，同樣會誘發與芬太尼相似的咳嗽反應并發癥[1]。咳嗽劇烈可導致顱內壓、眼內壓、胸內壓及腹腔內壓力升高，導致血流動力學的劇烈波動，這對一些特殊患者如伴有顱內壓升高、開放性眼外傷、動脈瘤、氣胸及氣道高反應性疾病等的患者十分不利。因此，預防舒芬太尼誘發咳嗽的發生尤為重要。減少舒芬太尼誘發的咳嗽反應，對提高患者麻醉安全具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年11月至2014年1月在中國醫科大學附屬第一醫院擬全麻下擇期行外科手術患者128例，其中男37例，女91例；年齡18～65歲。入選標準：美國麻醉醫師協會ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，術前肝、腎功能正常，無家族遺傳病史，無循環、呼吸、內分泌、神經系統疾患。記錄患者年齡、性別、體重、BMI等各項基礎指標，入選患者在年齡、性別、BMI、ASA分級等方面均衡可比。排除標準：BMI>28 kg/m2；對全麻藥物過敏；對阿片類藥物依賴；有長期吸煙史；機體自身病變(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等)；心血管系統疾病，顱內壓增高，肝、腎功能不全；近期服用過血管緊張素轉換酶抑制劑、支氣管擴張劑、類固醇激素類藥物。

1.2 方法 經本院醫學倫理委員會批準，入選者簽署書面知情同意書。采用隨機分組方法，將入選患者分為6組，各組患者年齡、性別、BMI差異均無統計學意義(P>0.05)，資料具有可比性。A組(22例，男8例、女14例)：利多卡因1 mg/kg靜注；B組(20例，男1例、女19例)：地塞米松10 mg靜注；C組(21例，男9例、女12例)：氟比洛芬酯1 mg/kg靜注；D組(21例，男4例、女17例)：右美托咪定1 μg/kg，10 min泵注；E組(22例，男6例、女16例)：舒芬太尼緩慢推注(0.4 μg/kg于30 s推注)；F組(22例，男9例、女13例)：舒芬太尼正常推注(干預措施為推注等劑量生理鹽水)。患者進入手術室之后，取平臥位，開放上肢靜脈通路，監測心電圖、脈搏血氧飽和度、無創血壓，給予面罩吸氧2 L/min，記錄入室后收縮壓、舒張壓、心率、脈搏血氧飽和度等生命體征各項指標。不予麻醉前用藥。按不同分組，分別給予：靜脈注射利多卡因1 mg/kg(A組)；靜脈注射地塞米松10 mg(B組)；靜脈注射氟比洛芬酯1 mg/kg(C組)；靜脈泵注10 min右美托咪定1 μg/kg(D組)；靜脈注射等劑量鹽水(F組)；不予任何干預措施(E組)。記錄生命體征各項指標。A、B、C、D、F組分別于用藥后1、5、15 min及即刻給予舒芬太尼(0.4 μg/kg)推注，2 s內推注完畢；E組給予舒芬太尼(0.4 μg/kg)緩慢推注，30 s內推注完畢。記錄各組于靜注舒芬太尼后1 min內生命體征各項指標。觀察舒芬太尼推注1 min內患者咳嗽例數以及咳嗽發生的嚴重程度[1，8]：無咳嗽(0次)，輕度咳嗽(1～2次)，中度咳嗽(3～4次)，重度咳嗽(≥5次)。繼續正常麻醉誘導，給予依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、羅庫溴銨1 mg/kg靜脈推注。面罩通氣3 min后行氣管插管，妥善固定，設置潮氣量8 mL/kg，呼吸頻率12次/min，吸呼比1∶2。記錄有無局麻藥毒性反應、嚴重呼吸抑制、胸壁強直、惡心嘔吐、嗜睡等不良反應情況。

1.3 統計學處理 所有數據采用SPSS 18.0統計軟件處理，多組計量資料總的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗(LSD法)；同一組內入室與干預后指標的比較采用配對t檢驗。多組等級資料差異檢驗采用非參數Kruskal-Wallis檢驗，組間兩兩比較采用Mann-Whitney非參數檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

六組患者入室收縮壓、舒張壓差異均無統計學意義(P>0.05)，但干預后六組收縮壓、舒張壓差異有統計學意義(P<0.05)，D組(右美托咪定)干預后血壓較入室血壓顯著降低。六組入室心率差異無統計學意義，干預后D組(右美托咪定)的心率顯著低于其他五組，且D組(右美托咪定)干預后心率顯著低于入室心率。這符合給予右美托咪定后降血壓心率的特點。見表1。

表1 各組入室與干預后血壓、心率比較

六組患者咳嗽發生率的差異無統計學意義(χ2= 4.355，P=0.500)，但從趨勢上來看，E組(舒芬太尼緩慢推注)發生率9.1%，比其他各組(28.6%～31.8%)略低，這可能是因為樣本量太小，無法得出統計學意義。見表2。

表2 各組咳嗽發生率比較(例)

六組咳嗽嚴重程度比較差異有統計學意義(P<0.05)，E組(舒芬太尼緩慢推注)的咳嗽嚴重程度與其他各組相比差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。這說明與其他給藥方法相比，舒芬太尼緩慢推注可抑制或減輕舒芬太尼咳嗽嚴重程度，使舒芬太尼引起的咳嗽反射嚴重程度最輕。

表3 各組咳嗽程度(例)

3 討論

有關舒芬太尼誘發咳嗽反射的機制尚未完全清楚，目前靜脈注射阿片類藥物誘發咳嗽反應主要存在以下幾種假說[8-10]：①芬太尼抑制中樞交感神經興奮的傳出，導致迷走神經張力的增加，引起反射性支氣管收縮導致咳嗽；②芬太尼通過激活氣管、支氣管和肺泡壁上的阿片受體，觸發氣道平滑肌收縮，然后激活快速調節肺牽張感受器(Rapidly adapting receptors，RARS)，引起氣管和支氣管壁變形誘發咳嗽；③芬太尼激活接頭前μ受體，隨后激活突觸前感覺C纖維釋放神經肽，可導致支氣管收縮誘發咳嗽,芬太尼也可能引起肌肉僵直，導致聲帶突然內收誘發咳嗽發生；④肺組織的肥大細胞受到刺激后可釋放組胺，組胺通過直接刺激J感受器或間接引起支氣管收縮而引發咳嗽；⑤與腦內和脊髓內存在阿片受體有關，腦內不同部位阿片受體可能與麻醉性鎮痛藥強度和不良反應的差異有關。

關于利多卡因抑制咳嗽反射的機制：靜脈注射利多卡因抑制咳嗽反應的機制可能與其能夠抑制咳嗽反射、抑制延髓的咳嗽中樞及抑制腦干功能相關，也可能與其麻痹氣管內和咽喉部的外周性咳嗽受體有關，但對咳嗽的嚴重程度并沒有明顯影響。Pandey等[9]在給予芬太尼前1 min預先靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg，與對照組相比，咳嗽的發生率從34.22%降至13.14%，但對咳嗽強度無明顯影響。因復蘇安全的除顫推薦劑量為1.0 ～ 1.5 mg/kg[11]，靜脈給予利多卡因1 mg/kg時，中毒癥狀的發生率低，心率變化較平穩，為臨床預防咳嗽反射的理想劑量。故本研究選擇應用1 mg/kg的利多卡因。

關于地塞米松抑制咳嗽反射的發生機制：地塞米松是一種肥大細胞穩定劑，可減少靜脈注射芬太尼后氣道的肥大細胞對組胺的釋放；同時，地塞米松亦可抑制激肽介導的氣道黏膜變形以及氣管、支氣管收縮，推測地塞米松可通過抑制速激酶介導的氣道高反應性，而不是通過乙酰膽堿直接介導的呼吸道支氣管收縮來抑制芬太尼誘發咳嗽[12]，其具體機制仍需進一步研究驗證。Lin等[13]對80例ASAⅠ ～ Ⅱ級患者研究顯示，注射芬太尼(體重40 ～ 69 kg：100 μg；體重70 ～ 90 kg：150 μg)前5 min給予地塞米松10 mg，芬太尼誘發咳嗽的發生率由對照組的21.3%下降到6.3%。舒芬太尼注射前5 min靜脈注射地塞米松10 mg可減少咳嗽的發生率，是理想的麻醉誘導前用藥。

關于右美托咪定抑制咳嗽反射的機制：右美托咪定具有鎮靜、鎮痛、抗交感、抑制應激反應、減少麻醉藥和阿片類藥物用量及抗寒戰的作用，在麻醉誘導前使用，可抗焦慮、維持血流動力學平穩，并且無明顯的呼吸抑制作用[14]。右美托咪定臨床常用劑量為0.5 ～ 1.0 μg/kg，輸注時間不少于10 min[15]。由于右美托咪定抑制芬太尼的咳嗽反射呈劑量依賴性的方式，當劑量增大至1 μg/kg時，咳嗽發生率和嚴重程度最低，所以本研究選用1 μg/kg劑量。但由于應用此劑量的不良反應發生率亦較高，故給藥時要隨時密切觀察患者生命體征，嚴格注意其低心率和低血壓的作用。

氟比洛芬酯抑制咳嗽反射的機制：陳鴻飛等[16]研究顯示，氟比洛芬酯可抑制全身麻醉誘導期間芬太尼誘發的咳嗽反應。這表明氟比洛芬酯不僅鎮痛效果與芬太尼具有協同效應，而且在全麻誘導前給予，能夠抑制咳嗽發射的發生。但氟比洛芬酯抑制芬太尼誘發引起的咳嗽反應機制尚不清楚，需要進一步研究。

舒芬太尼30 s緩慢推注抑制咳嗽反射的機制：Yu等[17]報道，通過緩慢靜脈注射芬太尼可明顯減少咳嗽發生率。根據藥代動力學的特點，延長芬太尼的注射時間，使血液中的枸櫞酸和芬太尼得到稀釋，與快速注射比較，其血藥濃度的峰值較低，難以刺激肺化學感受器，不會引起組胺和激肽快速釋放，從而在根本上避免氣管和支氣管收縮或痙攣、變異而引起咳嗽，故咳嗽發生率較低。Lin等[18]研究亦證實，通過外周靜脈注射等量芬太尼，如果注射時間在2 s之內，18%的患者會發生咳嗽反應；如果注射時間在15 s之內，8%的患者會發生咳嗽反應；如果注射時間在30 s之內，1.8%的患者會發生咳嗽反應。據推算，芬太尼推注時間每增加1 s，嗆咳的危險性約減少5.8%。麻醉誘導時，靜脈緩慢推注芬太尼，還能明顯減少芬太尼所致的咳嗽反射等不良反應，即使加大芬太尼的注射劑量，也不能增加其發生率。此外，有研究顯示，芬太尼咳嗽反射的發生可能與用藥后其在體內的循環時間相關。可用臨床上的臂-腦循環時間或心輸出量來表示。通過延長給藥時間，基本上可以抑制芬太尼誘發的咳嗽反射。

本研究顯示，雖然6組患者咳嗽發生率的差異無統計學意義(P>0.05)，但E組(舒芬太尼緩慢推注)發生率(9.1%)略低于其他各組(28.6%～JP31.8%)。這可能是由于樣本量小，導致統計學計算時未能得到差異性結果。E組(舒芬太尼緩慢推注)的咳嗽嚴重程度明顯輕于其他各組，差異有統計學意義(P<0.05)。表明在正常的生理狀態下，緩慢推注舒芬太尼可抑制其引起的咳嗽反射，可能降低咳嗽反射的發生率(P>0.05)，減輕咳嗽的嚴重程度(P<0.05)。

綜上所述，減慢舒芬太尼的推注時間，可能減輕舒芬太尼引起的咳嗽反應發生率，使其引起咳嗽反射的嚴重程度明顯減輕，這種方法安全可行而有效，而且不增加成本，值得臨床推廣。

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