脂微球載體前列腺素E1治療兒童急性腎損傷的療效評價

楊永昌，吳玉斌

0 引言

近年來醫(yī)學界在急性腎功能衰竭的基礎(chǔ)上提出了急性腎損傷(AKI)的概念[1],AKI概念的提出對該疾病的早期診斷及早期干預具有重要意義。AKI早期即給予治療，腎功能損害仍是可逆的；倘若干預延遲，AKI最終發(fā)展為腎功能衰竭，并可能繼發(fā)多器官功能衰竭，預后極差。據(jù)報道兒童AKI病死率高達14.6%～33.6%[2]。AKI的發(fā)病機制為缺血缺氧損傷，主要表現(xiàn)為腎皮質(zhì)血流量少，髓質(zhì)血流瘀滯及微循環(huán)障礙。許多實驗表明，這些改變與腎臟的前列腺素生成和代謝異常有關(guān)，并通過干擾前列腺素代謝影響AKI進程[3]。AKI目前的臨床治療主要以治療原發(fā)病，同時加用擴血管藥物增加腎臟血流，但臨床擴血管藥物對腎臟的選擇性差，療效不佳。前列腺素E1具有擴展血管作用，同時對腎臟具有一定的選擇性，本文觀察應用前列腺素E1治療兒童AKI的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 全部病例為2009年1月至2012年1月在我院小兒腎臟風濕內(nèi)科住院采用保守治療的AKI患兒，共52例，平均年齡(7.4±2.6)歲，男29例，女23例。AKI的診斷標準：48 h內(nèi)Scr升高絕對值>26.4 μmol/L或較基礎(chǔ)值升高≥50%，和(或)尿量減少(尿量<0.5 mL/(kg·h)，時間>6 h)[4]。引起ARF的原發(fā)病為：急性腎小球腎炎21例，IgA腎病5例，間質(zhì)性腎炎6例，原發(fā)性腎病綜合征(單純型)5例，原發(fā)性腎病綜合征(腎炎型)8例(其中1例合并腹膜炎)，紫癜性腎炎3例，乙型肝炎相關(guān)性腎炎2例，狼瘡性腎炎2例。其中30例腎活檢：輕度系膜增殖4例，中度系膜增殖9例，重度系膜增殖4例，毛細血管內(nèi)增生4例，局灶節(jié)段硬化5例，間質(zhì)性腎炎4例。隨機將上述病例分成3組，各組病例疾病組成見表1。

1.2 方法 52例患兒按住院順序隨機分為3組。第1組：單純PGE1治療組18例,PGE1(商品名凱時：北京泰德制藥有限公司)10 μg+生理鹽水10 mL，靜脈側(cè)管，每日1次，應用10～15 d，平均(11±3.8)d。第2組：多巴胺、酚妥拉明聯(lián)合治療組17例,多巴胺2～5 μg/(kg·min)，酚妥拉明為多巴胺的半量，加入葡萄糖100 mL中靜點，每日1次，應用9～20 d，平均(14±4.9)d。第3組：PGE1、多巴胺及酚妥拉明聯(lián)合治療組17例，凱時、多巴胺及酚妥拉明用法用量同前兩組，應用9～16 d，平均應用(12±2.2)d。全部病例均在治療前和治療14 d后采集樣本。原發(fā)病的治療按照常規(guī)治療，如原發(fā)性腎病綜合征、紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎等加用激素治療，急性腎小球腎炎組5例并發(fā)高血壓，原發(fā)性腎病綜合征(腎炎組)1例并發(fā)高血壓均服用降壓藥物治療。

1.3 觀察指標 治療前后檢測血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量(pro/24 h)、尿紅細胞數(shù)(RBC/HP)、血、尿β2-MG水平。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前各項指標 Scr、尿蛋白定量、尿紅細胞數(shù)及血、尿β2-MG差異均無統(tǒng)計學意義(F1=0.08，F(xiàn)2=0.097，F(xiàn)3=1.03，F(xiàn)4=1.12，F(xiàn)5=0.92)，P均>0.05。見表2。

2.2 治療后各項指標 三組間的Scr、尿蛋白定量、尿紅細胞數(shù)量差異有統(tǒng)計學意義(F1=6.86，F(xiàn)2=6.9，F(xiàn)3=5.59)，P均<0.05,1組和3組治療后血肌酐及尿紅細胞下降明顯優(yōu)于2組治療后(P<0.05)。但各組間比較，治療后血、尿β2-MG間差異無統(tǒng)計學意義(F4=1.32,F5=0.79)，P>0.05。

表2 各組治療前后AKI觀察指標變化

3 討論

急性腎功能衰竭是一個功能性診斷，是腎臟損傷發(fā)生后的臨床表現(xiàn)及后果，并不能涵蓋從損傷發(fā)生到功能下降甚至喪失的整個過程。因此，近年來醫(yī)學界在急性腎功能衰竭的基礎(chǔ)上提出了AKI的概念[1]：腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常<3個月，包括血、尿、組織學、影像學或腎損傷標志物檢查的異常；并將其分為l、2、3期，分別對應于以往RIFLE標準的腎功能不全危險、腎損傷、腎功能衰竭[5]。AKl概念的提出對該疾病的早期診斷及早期干預具有重要意義：AKI早期即給予治療，腎功能損害仍是可逆的。

生理狀態(tài)下，腎血管機能狀態(tài)的穩(wěn)定依賴PGI2和TXA2間的動態(tài)平衡。病理情況下TXA2合成量遠高于PGI2，使PGI2/TXA2比值下降、動態(tài)失衡。此時，TXA2引起的腎血流量急劇減少，腎小球濾過率下降。目前，PGI2/TXA2的比值下降引起的腎血管功能狀態(tài)改變被認為是急性腎衰竭的重要起始因素[6]。 PGE1具有免疫抑制作用，它能抑制引起血管滲透性增高的炎癥反應，抑制免疫復合物和抗體的形成，抑制炎癥細胞的浸潤和功能[7]，從而減輕腎臟的炎癥反應，改善病理，起到保護腎臟的作用。

PGE1可擴張血管，抑制血小板聚集，降低血小板的高反應性及TXA2水平，抑制血小板活化,促使血栓周圍已活化的血小板逆轉(zhuǎn)，增強紅細胞變形能力，防止再灌注損傷及穩(wěn)定溶酶體膜等作用，在功能上對內(nèi)皮素的作用具有拮抗效應[8]。從而改變PGI2/TXA2的比值，增加腎血流量，降低腎血管阻力，降低腎小球毛細血管壓力，改善腎小球內(nèi)血液高凝狀態(tài)，從而降低尿蛋白。同時，PGE1能抑制腎小管上皮細胞Na+-K+-ATP酶，促進排鈉利尿，且能促使尿素在集合管吸收減少，血管血流量增加，一方面使髓質(zhì)高滲梯度狀態(tài)受影響，另一方面使抗利尿激素作用減弱，產(chǎn)生利尿作用[9]。但前列腺素 E1在肺部氧化酶的作用下，每經(jīng)過一次肺循環(huán)，即有 60%～90%失去活性，體內(nèi)半衰期短，使其臨床應用受到了很大的限制。脂質(zhì)微球可保護其減少通過肺循環(huán)時的失活，延緩體內(nèi)代謝，延長有效時間，同時脂質(zhì)前列腺素微球?qū)p傷的血管壁有更高的親和力，具有明顯的靶向性。

本研究中前列腺素E1治療組和前列腺素E1聯(lián)合多巴胺、酚妥拉明組治療后血肌酐較單獨應用多巴胺、酚妥拉明治療下降更加明顯，說明前列腺素E1治療AKI優(yōu)于多巴胺、酚妥拉明治療組。同時前列腺素E1治療組尿紅細胞較多巴胺、酚妥拉明組紅細胞下降明顯。但聯(lián)合組尿紅細胞下降不明顯可能與樣本量不足及尿比重不同有關(guān)。研究表明，在判斷早期腎損傷方面聯(lián)合檢測尿量、尿酶、尿微量蛋白、SCr、BUN等指標較單純檢測SCr、BUN更為靈敏可靠[10]。本研究在國內(nèi)首次觀察凱時治療兒童AKI的療效，與對照組相比，Scr、尿蛋白等指標明顯下降，療效明確，治療前后血、尿β2-MG水平無明顯改變，可能與測量的準確不高或樣本量不足有關(guān)。

凱時注射液是將前列腺素 E1包裹在直徑200 nm 的脂微討靶向制劑，可濃集于損傷血管區(qū)，起到選擇性擴張痙攣血管的作用，對正常血管影響不大，不引起全身血壓的改變。具有緩釋性，減少用藥次數(shù)，改變藥物峰谷現(xiàn)象以及藥物的穩(wěn)定性。這些特點使凱時成為治療缺血性疾病的一種很有希望的藥物。其在成人慢性間質(zhì)腎炎及心臟術(shù)后腎損傷治療中取得了較好的療效[11-12]，但用于治療兒童AKI國內(nèi)尚無報道。

綜上所述，盡管AKI病因比較復雜，但AKI初期都有腎血流動力學的改變。腎臟PGI2、TXA2的生成和代謝異常，比值下降、失衡為AKI起始的重要因素之一。本文研究結(jié)果顯示，凱時治療兒童AKI效果明顯優(yōu)于非凱時治療組，說明凱時做為前列腺素E1的脂微球靶向制劑，治療兒童AKI具有良好的療效。

參考文獻：

[1] Mehta RL,Kellum JA,Shah SV,et al.Acute Kidney Injury Network:report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury[J].Crit Care,2007,11(2):R31.

[2] Bresolin N,Silva C,Halllal A,et al.Prognosis for children with acute kidney injury in the intensive care unit[J].Pediatr Nephrol,2009,24(3):537-544.

[3] Pessoa EA,Convento MB,Ribas OS,et al.Preconditioning induced by gentamicin protects against acute kidney injury:the role of prostaglandins but not nitric oxide[J].Toxicol Appl Pharmacol,2011,253(1):1-6.

[4] Boydstun II.Acute renal failure.Adolesc[J].Med Clin,2005,16(1):1-9.

[5] Bellomo R,Ronco C,Kellum JA,et al.Acute renal failure - definition,outcome measures,animal models,fluid therapy and information technology needs:the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group[J].Crit Care,2004,8(4):R204-12.

[6] McCullough PA,Tumlin JA.Prostaglandin-based renal protection against contrast-induced acute kidney injury[J].Circulation,2009,120(18):1749-1751.

[7] Takahashi HK,Xue D,Iwagaki H,et al.Prostaglandin E1-initiated immune regulation during human mixed lymphocyte reaction[J].Clin Immunol,2005,115(1):85-92.

[8] 白麗娜，周旻，李月紅.前列地爾脂微球載體制劑的藥理作用機制的研究進展[J].中日友好醫(yī)院學報，2008,22(1)：47-50.

[9] Nakayama Y,Nonoguchi H,Kiyama S,et al.Long-term renoprotective effect of combination therapy with prostaglandin E1and angiotensin-converting enzyme inhibitor in patients with chronic renal failure[J].Hypertens Res,2005,28(9):733-739.

[10]許書添，孫啟全.腎移植患者急性腎損傷的早期生物學標志[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2009,18(2):181-187.

[11]馮江敏,孫立,馬健飛,等.前列腺素E1加用皮質(zhì)激素治療慢性間質(zhì)性腎炎的療效觀察[J].中國醫(yī)科大學學報,2003,32(5):462-463.

[12]薛清，徐志云，韓林，等.前列地爾注射液治療心臟術(shù)后急性腎損傷的療效分析[J].2010,90(32):2266-2269.