功能磁共振在乳腺癌診斷及新輔助化療中的應用進展

魯文力，歐陽祖彬 綜述，呂富榮審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院放射科，重慶 400016）

乳腺疾病是婦女常見病、多發病，其中50%以上為乳腺腫瘤，而乳腺癌近年來也有日益增速之勢，其死亡率也相應增加。乳腺磁共振檢查在乳腺癌診斷中有舉足輕重的作用，而功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是在常規成像顯示的形態學變化前對疾病病理生理過程進行檢測的一種技術，較臨床檢查、乳腺X線檢查及超聲對監測非腫塊性或多灶性的腫瘤新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）效果更好［1］。本文對fMRI如何診斷乳腺癌及其在NAC中的應用進展作一綜述。

1 磁共振動態增強掃描

磁共振動態增強掃描（dynamic contrast－enhanced magnetic resonance imaging，DCE－MRI）是從腫瘤血液動力學特征進行分析的成像方法，運用一種低分子量的T1順磁性化合物（釓螯合物）進行靜脈注射（約0.1～0.2mmol／kg），利用時間信號的差異性為良、惡性腫瘤鑒別提供依據。

惡性病變形態學特點在T2加權成像（T2weighted imaging，T2WI）可表現為不均勻中等信號，伴毛刺狀邊緣或星芒狀征象。經研究表明［2］在DCE－MRI上其他的輔助征象還包括如：“綻放現象”（blooming sign），即團注對比劑1min后早期明顯強化、邊界清楚的病灶隨時間延長其邊界逐漸模糊（惡性病變中占63%，良性14.7%）；其次，局灶性水腫（惡性占91%，良性45%）；另外，其他輔助征象如病變侵及胸肌形成所謂鉤征（惡性33%，良性5%）以及鄰近血管增粗等征象。

在乳腺DCE－MRI后，利用后處理軟件可分析病灶的時間－信號強度曲線（time－signal intensity curves，TIC）。惡性與良性病變對比劑吸收率各有不同，相應曲線的特點也有差異。與良性病變或正常組織相比，惡性病變表現為快速明顯強化。Kuhl等將曲線分為三型。Ⅰ型：流入型（持續上升型），呈漸進性強化，多為良性病灶；Ⅱ型：平臺型，早期明顯強化，中晚期維持在峰值上下10%左右，良、惡性均有可能出現；Ⅲ型：流出型（快進快出型），早期迅速強化后又迅速下降，多見于惡性病灶。

病變強化形式還包括一些相關的動力學參數對其進行定量分析［3］，如：容量轉移常數 K（trans）（／min），代表對比劑從血漿分布到血管外細胞外間隙的速率；血管外細胞外間隙容積比V（e）（0＜V（e）＜1），代表對比劑漏出的間隙或分布間隙；速率常數K（ep）（／min）：對比劑由血管外細胞外間隙返回至血漿的速率；病變的血流量（relative measures of blood flow，rBF）和血容量（relative measures of blood volume，rBV）以及對比劑平均通過時間（mean transit time，MTT），而 K（ep）＝K（trans）／V（e）、BF＝BV／MTT［4］。這些參數對于乳腺癌的臨床診斷價值及其是否能為乳腺癌預后提供更多信息是目前DCE－MRI定量分析研究的熱點。經研究表明［5］K（trans）、K（ep）在乳腺惡性腫瘤中普遍增高，在進展期乳腺癌NAC早期可降低1／3；同樣，在治療緩解組病例，rBF和rBV減少約2／3，而治療無緩解者 V（e）則增加約1／3。許多研究者［6］認為當 K（trans）變化大于40%時，則提示抗血管化療藥物有效。但也有研究［5］提出不同意見，可能與病例數、腫瘤類型、化療藥物種類、造影劑注射后掃描開始時間等因素的差別及評價標準不統一有關。分析上述定量指標，可為乳腺癌化療療效提供更好、更直觀的依據。

另一種定量研究技術即動態磁敏感對比增強磁共振成像（dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging，DSC－MRI），它使用T2WI成像序列來收集每個體素的時間－信號強度曲線，以獲取血流動力學指標，反應腫瘤組織血流灌注狀態。Wang等［7］報道，將DSC－MRI與DCE－MRI相結合診斷乳腺良、惡性病變，在其靈敏度保持90%以上不變，特異度可提高至80%。

然而，DCE－MRI仍存在一定局限性，檢查采集時間相對較長，患者配合較難，導致病灶位置易變；另一方面，順磁性造影劑Dd－DTPA在乳腺良、惡性病變之間并無生物學特異性，因此，乳腺良、惡性病變在強化表現上仍存在部分重疊的現象。盡管如此，但與其他影像檢查相比其優勢較明顯，在臨床上廣泛應用。

2 擴散加權成像

擴散加權成像（diffusion－weighted imaging，DWI）主要檢測人體組織中的水分子的不規則運動，來反映人體組織微觀結構以及細胞內外水分子的運動變化。在擴散敏感梯度磁場中，自由擴散水分子中的氫質子其橫向磁化發生相位位移，相位位移廣泛擴散、相互干擾導致MR信號衰減，這種信號衰減可以用表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）來量化。

DWI在腫瘤診斷中的臨床價值正逐漸顯現。利用ADC值鑒別乳腺良、惡性腫瘤也較廣泛地應用于臨床。經研究證實乳腺惡性腫瘤ADC值較良性病變和正常組織低，但在鑒別良、惡性病變方面，ADC值有一定重疊或交叉。若ADC閾值設為1.6×10－3mm2／s，診斷乳腺良、惡性病變的靈敏度和特異度為96%和55%［8］。最近研究表明，若 ADC值定為1.46×10－3mm2／s，其敏感性、特異性則分別為95%、85%［9］。

由于DWI較DCE－MRI空間分辨率低，對非腫塊樣病變如浸潤性小葉癌以及小于1cm的病灶診斷價值不大［10］。若單獨根據DWI診斷病變，假陽性病例主要為導管內乳頭狀瘤和纖維囊性疾病，將會導致錯誤估計乳腺癌發生率。而黏液腺癌較其他類型乳腺癌的ADC值更高，則易出現假陰性［8］。DWI也顯示出在早期監測NAC治療反應的作用。Richard等［11］最新研究表明，治療前乳腺癌ADC值與其生物學特征相關，在三陰性乳腺癌NAC緩解組治療前ADC值較無緩解組高，這為預測乳腺癌NAC治療效果提供一定依據。Li等［12］研究表明，化療前ADC值與腫瘤體積呈負相關，即ADC值越低，腫瘤體積變化越明顯。研究結果提出了初始ADC值預測腫瘤化療反應的可能性。

較DCE－MRI而言，雖然DWI空間分辨率低，解剖結構顯示遠不如DCE－MRI，病灶需結合增強圖像才可準確定位，不能對乳腺疾病進行單獨診斷。但DWI提供的是組織微結構信息，直接反應腫瘤細胞本身的情況，不需增強，檢查時間短，在臨床中有廣闊的應用前景。

3 磁共振波譜成像

磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是一種利用核磁共振現象和化學位移作用，對特定原子核及其他化合物定量分析的一種技術。與其他腫瘤相比，乳腺癌有較多的膽堿（Choline，Cho）參與磷脂代謝，這將使其在3.22ppm的游離膽堿、磷酸膽堿和甘油磷酸膽堿增至正常的3倍。良性腫瘤性病變及正常乳腺組織中，幾乎不能檢出在3.25ppm處的膽堿峰。Ba?ara等［13］研究表明，以出現Cho峰為乳腺惡性腫瘤診斷標準，其敏感度為56.4%，準確度為81.5%，提示氫質子磁共振波譜（1Hmagnetic resonance spectroscopy，1HMRS）對乳腺良、惡性病變的鑒別有著重要的診斷意義。

Vassiou等［14］研究表明，總膽堿濃度可作為惡性腫瘤的標志物，在聯合DCE－MRI時其特異度可達96.4%左右，結合灌注成像時，特異度幾乎可達100%。經研究證實，1H－MRS能夠監測體內腫瘤對NAC治療反應，當總膽堿濃度和水／脂比率增高，提示體內有殘存惡性腫瘤。小樣本研究［15］表明，標化后膽堿信號下降率較正常的病理反應更敏感。Tozaki等［16］在比較MRS和DWI對評價乳腺癌NAC早期反應的初步研究中發現，在首次化療后，膽堿值的變化與病灶大小變化呈正相關，而ADC值的變化與后者無相關性，該結果提示膽堿變化在預測乳腺癌病理緩解方面較ADC值更敏感。

23Na－MRI是一種新型的磁共振波譜成像技術，已較廣泛應用于臨床研究，如應用于心、腦、腎等臟器的代謝性疾病診斷［17－18］。23Na－MRI成像中的信噪比較1H－MRS成像中的要低得多，主要因為在人體內的鈉離子含量遠低于氫質子含量。增殖細胞中鈉離子含量異常增高，通過新生血管和腫瘤細胞間隙擴大也會導致腫瘤內總鈉濃度（total sodium concentration）增加。研究表明其能提高乳腺良、惡性腫瘤疾病鑒別的特異度［19］。Jacobs等［20］在乳腺腫瘤 NAC后發現腫瘤內23Na顯著降低，表明其在評估NAC療效的應用中具有一定的前景。

1H－MRS是體內單體素成像技術，脂肪和水的整體變化均可降低其診斷的特異度，特別是對于異質性腫瘤，如浸潤性小葉癌和導管原位癌，而部分容積效應同樣會影響NAC效果評估。23Na－MRI新型的磁共振波譜成像技術應用于乳腺仍需大樣本研究。

4 T2＊灌注成像

磁共振灌注成像（perfusion－weighted imaging，T2＊－PWI）是一種經快速團注對比劑后，對感興趣層面進行快速動態MRI掃描，經后處理軟件分析獲得感興趣區的灌注時間－信號強度曲線，以間接評估病灶內血流灌注狀態的功能性成像方法。其原理是利用團注順磁性對比劑后，改變鄰近氫質子共振頻率，使質子自旋失相，導致T2或T2＊時間縮短，T2信號減低實現的。乳腺癌是一種血管依賴性疾病，其發生、發展、轉歸及預后都與腫瘤微血管密度（microvessel density，MVD）相關，經Shivakumar等［21］研究表明，乳腺良、惡性病變MVD差異有顯著統計學意義。根據T2＊－PWI成像原理，T2＊－PWI依賴于病變組織微血管灌注變化，可間接反映病變組織 MVD，可應用于乳腺良、惡性腫瘤鑒別診斷。

Kvistad等［22］對130例乳腺疾病患者進行 T2＊－PWI研究，利用T2＊－PWI診斷病變良、惡性，其診斷敏感性及特異性分別為79%、93%，較DCE－MRI特異性明顯增高。王蘭云等［23］研究結果顯示良性和惡性病灶最大信號丟失率差異有顯著的統計學意義（P＜0.01），且95%可信區間無重疊，而兩者在DCE－MRI動態增強Ⅱ型曲線有較大交叉。

T2＊－PWI應用動脈自旋標記 （arterial spin labelling，ASL）磁共振成像可對乳腺癌灌注進行定量分析［24］。乳腺惡性腫瘤與中樞神經系統不同，有血腦屏障保護，其信號強度下降后并不能恢復，因此，不能應用于乳腺腫瘤全定量分析。文獻報道［21］，MVD可作為乳腺癌預后的獨立指標，因此，T2＊－PWI不僅可用于乳腺良、惡性腫瘤的鑒別診斷，還有望協助臨床監測評估NAC早期療效及反應［25］。

NAC以抑制腫瘤血管生成為主，因此，可以通過T2＊－PWI測量腫瘤血流灌注變化來了解腫瘤對NAC的反應。利用microcirculation顯像技術，使用專業軟件生成的微循環圖分析乳腺癌組織注射對比劑后的灌注和滲透性參數，較腫瘤形態學變化更能評估NAC效果［25］。T2＊－PWI是一種安全、無創的fMRI檢查技術，并與病變MVD計數有較高的相關性，能定量提供病變灌注信息，在病變良、惡性鑒別、NAC評估及術前方案的制訂和應用都有廣闊的前景。但目前T2＊－PWI廣泛應用于中樞神經系統，在乳腺方面的檢查技術及評估方法應用尚不成熟；另外，關于乳腺癌的T2＊－PWI敏感性、特異性文獻報道不一，臨床應用尚有爭議。

5 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是一種無創性測量組織硬度或彈性的新技術。在常規MRI設備中添加一套頻率可調節的單頻振動機械裝置，將振動施加于人體表面，在受檢組織內產生橫向傳播的剪切波及質點位移，利用對運動敏感的成像序列掃描獲得反應質點運動情況的圖像，對圖像數據進行運算處理，獲得反映受檢組織內部的彈性系數空間分布圖（即彈性圖）［26］。

自MRE于1995年首次描述以來，已發表的研究探索了其許多潛在的臨床應用，包括腦、甲狀腺、肺、心臟、乳腺和肌肉骨骼成像等。然而，利用MRE評估肝病應用最為廣泛及成熟。最近文獻表明，MRE可作為一種更為安全、方便，可能更為準確的方法，替代侵入性肝活檢，成為目前肝纖維化的診斷和分期的金標準［27］。乳腺MRE研究較少。早期研究表明乳腺癌的硬度通常比良性結節和正常乳腺組織高。McKnight等［28］采用MRE證實了乳腺癌腫瘤區域平均硬度較周圍組織高4倍。Lorenzen等［29］研究也證明乳腺惡性浸潤性腫瘤的彈性值顯著高于乳腺良性病變，但在少數患者中兩者的彈性值范圍有一定重疊。Siegmann等［30］研究表明，MRE結合DCEMRI可使乳腺疾病診斷的特異度由75%提高到90%，敏感度提高至100%［31］，但這一結論仍需更多的大樣本研究證實。

6 小結及展望

傳統的解剖成像僅能評估乳腺腫瘤大小和形態，不能進行功能評價。當前更趨向于利用功能磁共振的各種功能性參數，制定更加個性化、功能化的乳腺腫瘤NAC反應評價標準。功能磁共振的未來應用可與基因表達相關聯。有學者通過血管內皮生長因子的基因芯片和免疫組織化學分析提出，基因表達模式涉及血管體積和滲透率改變，可以通過MRI評估血管體積及滲透率的變化，這是一種很有前途的研究領域。早期研究成果及最近的技術進步表明，應用功能磁共振對乳腺癌進行檢測、診斷及評估NAC化療后反應效果是顯著的，應將其廣泛應用于臨床實踐。

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