1，25-二羥維生素D3對免疫功能影響的研究

方 芳 綜述 趙 琳 審校

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 兒科，云南 昆明 650500）

1，25（OH）2D3是一組具有生物活性的脂溶性類固醇化合物，與體內(nèi)鈣磷代謝密切相關，屬于第二甾體類激素。近年來隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)它在調(diào)節(jié)機體免疫功能方面也發(fā)揮著重要作用，其作用主要是通過特定的維生素D受體對靶細胞（如T細胞，抗原呈遞細胞）發(fā)揮效應進行調(diào)節(jié)。本文就它對免疫功能影響的研究作一綜述。

一、1，25（OH）2D3的來源及代謝

1，25-二羥維生素D3［1，25-dihydroergotamine D3，1，-25（OH）2-D3］是維生D3的活性形式，可以從食物中攝取，也可由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)中波紫外線（UVB，波長290～320nm）照射異構(gòu)生成。維生素D3本身無生物活性，需經(jīng)過肝臟、腎臟的2次羥化，轉(zhuǎn)化為1，25-(OH)2D3才可以發(fā)揮巨大生物學效能。維生素D3被血漿中的維生素D結(jié)合蛋白運送至肝臟，首先在肝內(nèi)經(jīng)25-羥化酶作用轉(zhuǎn)變成25-羥維生素D3［25(OH)D3］，后者隨循環(huán)進入腎臟或一些腎外組織后在1α-羥化酶作用下生成1，25(OH)2D3[1]。

二、1，25（OH）2D3對免疫功能的影響

1，25(OH)2D3的 生 物 學 效 應 是VD 受 體（Vitamin D receptor VDR）介導的。它作為配體通過與維生素D受體（VDR）結(jié)合從而發(fā)揮作用[2]。VDR于1983年被Providing等[3]首次在人的單核巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)。1，25(OH)2D3與VDR結(jié)合后誘導VDR與視黃醇X受體（retinoid X receptor RXR）形成異源二聚體，進而與DNA的維生素D效應元件（Vitamin D responsive element VDRE）結(jié)合，調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮生物學功能[4]。1，25(OH)2D3通過與各種免疫細胞（包括T細胞，B細胞，樹突狀細胞，單核細胞/巨噬細胞）上的維生素D受體（VDR）結(jié)合，從而改變免疫細胞的表型及功能，使其具有免疫耐受性，抑制過激免疫反應[5]。

1．1，25(OH)2D3對體液免疫的影響：維生素D不足或缺乏的患者，T輔助細胞減少，使B細胞分化和成熟障礙，導致低免疫球蛋白血癥，使體內(nèi)IgA及IgG水平降低，導致體液免疫功能下降，易受病原微生物的侵襲[6]。有研究發(fā)現(xiàn)：上呼吸道感染及反復呼吸道感染患兒的IgA特別是分泌型IgA顯著降低，當嬰幼兒體內(nèi)維生素D缺乏時，血清25(OH)D與IgA同時降低，結(jié)果提示維生素D與IgA水平呈正相關，單純給予維生素D治療1個月復查IgA，結(jié)果較治療前明顯提高[7]。因此，給予維生素D治療后IgA及IgG水平升高，提示補充足量的維生素D可提高其體液免疫的功能。

2．1，25(OH)2D3對T細胞的影響：1，25(OH)2D3可直接作用于T細胞，抑制抗原特異性T細胞的增殖和相應細胞因子的產(chǎn)生。激活的T細胞可以表達VDR。CD4+T細胞是1，25(OH)2D3作用的直接靶點。CD4+T細胞在功能上可分為兩個子集:TH1和TH2。TH1細胞主要分泌IL-2，IFN-γ，TNF-β，介導細胞免疫，誘導免疫排斥；TH2細胞主要分泌IL-6，IL-4，IL-5，IL-10，介導體液免疫，誘導免疫耐受。TH1和TH2互為抑制性T細胞。1，25(OH)2D3促進CD4+T分化時偏向TH2細胞，調(diào)控TH1/TH2免疫偏移。維生素D缺乏或者VDR傳遞信號減弱時，Th1細胞活動會增強，而Th2細胞和調(diào)節(jié)性T細胞活動減弱，由此可誘導出Th1優(yōu)勢免疫應答[8,9]。1，25(OH)2D3缺乏，使外周血T淋巴細胞總數(shù)及T輔助細胞百分比明顯下降，進而導致CD4/CD8比值下降，其數(shù)量的降低直接導致了細胞免疫功能降低，導致低免疫球蛋白血癥，以致體液免疫功能降低[10]。Harvey等研究提出，孕期VD缺乏可導致后代的免疫器官形態(tài)及功能發(fā)生永久性變化，并使得T細胞分泌更大量的炎癥因子[11]。

3．1，25(OH)2D3對B細胞的影響：B細胞也有VDR和1-α 羥化酶的表達，1，25(OH)2D3可以通過自分泌或者旁分泌的方式產(chǎn)生并與VDR結(jié)合發(fā)生免疫應答[12]。研究發(fā)現(xiàn)，1，25(OH)2D3通過調(diào)節(jié)Th細胞，間接作用于B細胞，抑制活化B細胞的增殖和Ig的產(chǎn)生[13]。然而最近研究證實，1，25(OH)2D3對B細胞也有直接作用[14]。1，25(OH)2D3可直接抑制B淋巴細胞分泌免疫球蛋白，并通過減少CD4+細胞而間接抑制其誘導的免疫球蛋白的生成也可以抑制漿細胞的分化和免疫細胞的類別轉(zhuǎn)化，提示其在B細胞功能紊亂性的疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡有潛在的作用[15]。

4．1，25(OH)2D3對樹突狀細胞的影響：樹突狀細胞（dendrite cells,DCs）是專職的抗原呈遞細胞，參與抗原的識別、加工處理與提呈，是啟動T細胞介導免疫反應的首要環(huán)節(jié)。1，25(OH)2D3能抑制人類DC的分化、成熟，并誘導其凋亡[16]。1，25(OH)2D3減少樹突狀細胞細胞表面CD1a，主要組織相容性復合體Ⅱ類分子及CD40，CD80，CD86共刺激分子的表達，抑制樹突狀細胞成熟，抑制其致炎性細胞因子IL-12的產(chǎn)生，增強抗炎性細胞因子IL-10的表達[17]。1，25(OH)2D3能夠下調(diào)核因子-Kb（NF-kB）的表達，阻礙DC的分化成熟，減少DC分泌IL-12和增加IL-10的產(chǎn)生，從而誘導出具有致耐受性表型和功能的未成熟DC。1，25(OH)2D3還可以上調(diào)DCs上的一些抑制性受體等表達，從而抑制T細胞的應答及增殖分化，誘導T細胞凋亡，最終增加機體的免疫耐受性[18]。

5．1，25(OH)2D3對單核細胞、巨噬細胞的影響：1，25(OH)2D3能夠介導單核細胞進一步分化成熟為巨噬細胞，刺激巨噬細胞產(chǎn)生免疫抑制劑前列腺素E2，下調(diào)粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子的表達，以及抑制巨噬細胞分泌炎癥細胞因子和趨化因子[19]。1，25(OH)2D3能夠增強單核巨噬細胞對腫瘤細胞的趨向性和細胞毒性作用。可抑制單核細胞的粘附活性和抗原遞呈功能，減少免疫細胞（淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞）和非免疫細胞(角質(zhì)細胞和黑色素細胞)的組II抗原的表達。在單核/巨噬細胞系統(tǒng)中，1，25(OH)2D3不僅可使正常外周血單核細胞向巨噬細胞分化，而且可以加強單核/巨噬細胞的免疫功能，并能促進單核/巨噬細胞或調(diào)節(jié)被激活的T細胞產(chǎn)生IL-1、2、3、6和TNF-α、β。另外，巨噬細胞本身還具有合成1，25(OH)2D3的能力[8]。1，25(OH)2D3加強休克蛋白（heat shock protein，HSP）的表達，在熱應激時保護細胞并增強正常蛋白的合成，促進恢復[20]。所以1，25(OH)2D3在熱損傷時對機體有一定的保護作用。

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