阿戈美拉汀抗抑郁應用的現狀與進展

胡孝芬，歐陽澤祥，韓友松（安慶市第六人民醫院精神科，安徽安慶 246003）

抑郁癥是臨床常見的心理疾病，有易復發和致殘性高等特點，在生活節奏加快的時代，其發病率逐年升高[1]。抑郁癥患者通常興趣缺乏、愉悅感消失、情緒低落、易疲勞，或表現出一些軀體癥狀如睡眠障礙等。2010年經統計，我國抑郁癥患者達2600萬人，每年造成的直接或間接經濟損失高達80億美元[2]。我國17歲以下的兒童或青少年，約有10%受到不同程度心理問題的影響；國外抑郁癥情況更為嚴重，美國治療抑郁癥的花費每年高達440億美元，約15%的患者最終死于自殺[3]。

對于抑郁癥的治療是基礎和臨床醫學研究的重點，2010年我國抑郁癥患者接受治療的比例達到40%，但主要治療藥物仍然建立在神經遞質失衡假說的基礎上，很難使治療效果獲得突破性進展[4]。隨著藥理研究的逐步深入，多種新型抗抑郁藥被研發并進入藥物試驗。阿戈美拉汀（Agomelatine）就是其中之一，在動物實驗和臨床研究中均取得了良好的效果。作為世界首個靶向褪黑激素的抗抑郁藥物，主要用于治療成人抑郁。

中國目前臨床常用的抗抑郁藥主要包括：傳統抗抑郁藥包括單胺氧化酶抑制劑和三環、四環等雜環類抗抑郁藥、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑（NDRIs）、特異性5-羥色胺（5-HT）能抗抑郁藥（NaSSA）、5-HT 受體拮抗藥及5-HT 再攝取抑制劑（SARIs）和其他抗抑郁藥包括噻奈普汀及中草藥等。現有的抗抑郁藥常見的不良反應包括：鎮靜、激越、抗膽堿能效應（包括口干、眼干、視物模糊、便秘、尿潴留、心動過速或意識障礙等）、體位性低血壓、胃腸不適、性功能障礙、體質量增加、體質量減輕等。三環類的抗抑郁藥療效尚可，但耐受性問題較為普遍，大多數患者不適合使用。5-HT 再攝取抑制劑雖然具有了更好的耐受性，但副作用較多，導致其依從性較低，且對重度抑郁癥患者治療效果不佳。而阿戈美拉汀基本對所有類型的抑郁癥均有較好的治療效果，且副作用更少，是更有前景的抗抑郁藥物。

1 阿戈美拉汀的作用機制

阿戈美拉汀是褪黑激素受體MT1和MT2的激動藥，也是5-HT2C的受體拮抗藥[5]；同時，也可以與5-HT1A及5-HT2B相結合，與受體的主要結合部位位于海馬、杏仁核及前額葉皮質[6]。人體節律系統調節中樞位于視交叉上核，在此分布有褪黑激素受體MT1、MT2及5-HT 受體等。光刺激抑制褪黑激素的分泌，并抑制MT1和MT2受體，從而產生節律。阿戈美拉汀與褪黑激素受體MT1和MT2有近似的親和力，抑制環磷酸腺苷（cAMP）合成，對視交叉上核的抑制具有濃度依賴性，因此有類似褪黑激素的作用[7]。研究顯示抑郁癥的嚴重程度與節律紊亂程度呈顯著的相關性，因此阿戈美拉汀可能通過對MT1和MT2受體的促進作用使得生物節律獲得同步化，從而達到抗抑郁的效果。

阿戈美拉汀發揮作用主要是通過晝夜節律遷移進行的，晝夜轉換對于5-HT合成有明顯的節律影響，視交叉上核神經元支配5-HT 能通路[8]，而位于其中的5-HT2C 受體對晝夜節律的光感調控進行整合。阿戈美拉汀是5-HT2C 的受體拮抗藥，可以增加慢波睡眠，避免常用抗抑郁藥帶來的性功能不良的反應，同時顯著降低抑郁癥患者的癥狀。此外，還可以增加患者的睡眠時間，減少入睡后的覺醒次數[9]。

阿戈美拉汀同時還具有去甲腎上腺素和多巴胺的失控效應[10]。通常5-HT2C受體激活后抑制去甲腎上腺素和多巴胺釋放，阿戈美拉汀能夠阻斷這種抑制效應，增加去甲腎上腺素和多巴胺在前額葉的濃度[11]，從而以此抑制5-HT2C受體對5-HT的結合和攝取[12]。阿戈美拉汀可同時激活5-HT能通路和褪黑激素通路，雖然半衰期只有2.3h，但每日服用1次即可達到較良好的效果，因此劑量不大使得其造成的不良反應與常用抗抑郁藥相比較少[13]。研究顯示，阿戈美拉汀也可能通過增加海馬神經元可塑性及增生數量來抗抑郁。通過給藥成年大鼠的腦片染色發現，給藥3周后，海馬齒狀回神經元增生顯著增加；延長給藥時間，神經元再生仍然高于對照組，而短期給藥則無此效果。因此長期給藥后增加了海馬齒狀回細胞再生，并增加了海馬神經元的突觸可塑性，可能通過此部位的情緒影響增加了抗抑郁治療效果[14]。

2 阿戈美拉汀的藥理學特性

阿戈美拉汀通過口服即可迅速吸收，吸收度高達78%以上，服用后1～2h 內濃度達到峰值，與血漿蛋白的結合率高達95%，而與血清蛋白和酸性糖蛋白的結合率也達到35%和36%[15]。阿戈美拉汀通過肝臟中的細胞色素P4501A2和2C9兩種同工酶代謝，并通過羥基化和脫甲基化等作用，產生代謝產物而發揮作用[16]。最后產物為3，4-二氫二醇，與5-HT2C受體無親和力，與褪黑激素受體有較低的親和力[17]。服用1d 后，60%～80%的藥物通過尿液排出，部分3，4-二氫二醇通過糞便排出，半衰期平均為2.3h[18]。

3 阿戈美拉汀的臨床應用

阿戈美拉汀在臨床中主要用于抗抑郁、調整睡眠節律以及調整生物鐘。臨床試驗顯示，阿戈美拉汀起效迅速、不良反應少且可促進睡眠。

3.1 起始治療

起始治療時，成年患者每日睡前服用25mg，每天1次，視效果添加劑量，2周后若無明顯效果可增加至50mg。此外，服藥劑量的調整還可以根據抑郁癥的嚴重程度及不良反應進行。如對于中度抑郁患者，每天服用25mg阿戈美拉汀即可，治療2周后癥狀即可達到部分緩解，因此可以維持原有劑量繼續進行治療；而對于重度抑郁患者，每日25mg劑量的治療很可能難以達到理想的效果，可考慮將劑量增加至每日50mg[19]。因此，阿戈美拉汀的抗抑郁治療需要注意個性化治療，遵照臨床醫師的指示并結合患者自身情況進行服藥。2007年阿戈美拉汀治療238例重度抑郁癥患者的研究顯示，患者隨機接受阿戈美拉汀或安慰劑治療，療程6周后進行總體印象量表改善項目（CGI-I）和臨床總體印象量表嚴重程度項目（CGI-S）評分，顯示阿戈美拉汀治療效果顯著好于安慰劑組（P＝0.006）；阿戈美拉汀組有效率達到54.3%，而安慰劑組為35.5%，起效時間阿戈美拉汀組也較高（P＝0.008）[20]。

3.2 停藥

目前臨床的大多數抗抑郁藥在患者停止服用后均會出現撤藥反應。因此，大部分藥物都強調在治療結束時需要通過緩慢停藥來減輕撤藥反應癥狀。而對阿戈美拉汀的研究顯示，分別使用阿戈美拉汀和帕羅西汀進行治療，隨機選取持續緩解的患者進行繼續治療或使用安慰劑進行治療。對停藥后的癥狀和體征進行測量，發現繼續使用和停止使用阿戈美拉汀的兩組并無評定的顯著性差異。說明阿戈美拉汀沒有明顯的停藥反應，而帕羅西汀的停藥則出現了頭暈、失眠、惡心等反應；且阿戈美拉汀和帕羅西汀停藥后的復發率并無明顯差異，但帕羅西汀停藥2周后出現了抑郁癥癥狀的惡化[13]。另一項研究也顯示，使用阿戈美拉汀治療8～10周后，雙盲情況下使其繼續服用或改服安慰劑，所有患者均未出現撤藥反應[21]。由此可見，阿戈美拉汀相對于其他傳統抗抑郁藥來說，撤藥反應不明顯，不需要刻意地緩慢停藥。但如果臨床使用中發現停藥后出現抑郁癥狀的惡化，需要咨詢醫師后再進行謹慎操作。

3.3 換藥及聯合治療

使用抗抑郁藥物治療時可能遇到治療無效或效果不明顯的情況，此時需考慮換藥治療或聯合治療。目前臨床尚缺乏阿戈美拉汀與其他藥物聯用的效果和安全性檢驗。從已有的藥理學特性看，阿戈美拉汀與其他藥物的相互作用較小，與現有的抗抑郁藥聯用不會產生嚴重的不良反應。研究資料表明，阿戈美拉汀并不會引起突觸間的5-HT水平上升，因此不會出現5-HT綜合征[22]。

3.4 對睡眠的影響

作為類褪黑激素藥物，是否有與褪黑激素類似的調節睡眠和生理周期的作用，是阿戈美拉汀研究的內容之一。對阿戈美拉汀檢測的動物實驗中，小鼠的慢波睡眠和快速眼動都有所增加，顯示睡眠得到促進[23]。對阿戈美拉汀是否影響抑郁癥患者睡眠結構的統計顯示，治療42d 后，患者的睡眠效率、睡后醒轉次數和慢波睡眠總量均有顯著改善，提示服藥后睡眠的連續性和質量均得到改善，還使得慢波睡眠在睡眠周期中的分布正常化[24]。一項隨機雙盲對照研究顯示：阿戈美拉汀的抗抑郁效果與常用5-HT 抑制劑文拉法辛的效果無顯著差別，但改善睡眠的效果優于文拉法辛；在利茲睡眠評估問卷、入睡后覺醒和整體行為方面，阿戈美拉汀均優于文拉法辛；多導睡眠圖評價中，阿戈美拉汀顯著增加了慢波睡眠，從而改善患者的睡眠質量[25]。另一項阿戈美拉汀和安慰劑雙盲實驗顯示：治療3個月后，阿戈美拉汀治療患者的抗抑郁效果及睡眠質量均明顯高于安慰劑治療組，其中睡眠指標包括入睡、睡眠質量和入睡后再醒等，差異均有統計學意義（P＜0.01）[26]。

4 藥物耐受與安全性

目前對于阿戈美拉汀引起的不良反應方面的文獻較少，常見的不良反應為頭痛、乏力和惡心等。研究顯示阿戈美拉汀的長期治療不良反應比短期治療少。服用阿戈美拉汀不引起體質量的改變，胃腸道反應較少，對性功能沒有影響，但對肝腎功能和心臟功能有較顯著影響。對于肝功能不全的患者，阿戈美拉汀濃度可能增長至70倍以上，因此對于肝硬化和肝病患者需要謹慎使用[27]。腎功能不全患者阿戈美拉汀血藥濃度也可能顯著增加。此外，吸煙患者的阿戈美拉汀需要濃度可能升高，因為吸煙導致阿戈美拉汀的血藥濃度降低，而停止吸煙導致血藥濃度的升高。總之，目前的多數研究顯示阿戈美拉汀與其他藥物的聯用仍然較為安全，沒有過多的不良反應產生。

抗抑郁藥物對性功能有相當的影響，目前常用的抗抑郁藥物均對性功能有不同程度的影響，然而研究顯示阿戈美拉汀對性功能影響比常用抗抑郁藥物小。有研究表明，92例男性患者分別給予帕羅西汀、阿戈美拉汀和安慰劑8周后，分別檢測性功能障礙的發病率，發現帕羅西汀顯著增加了性功能障礙的發病率，服用該藥物后性功能障礙的發病率為61.9%，而相同濃度的阿戈美拉汀造成的性功能障礙發病率顯著低于帕羅西汀，其發病率僅為4.5%；在此基礎上，增加阿戈美拉汀的用藥濃度后患者的性功能障礙發病率也未顯著增加，僅僅增加0.3個百分比，即發病率為4.8%，說明阿戈美拉汀保持患者性功能的效果強于常用的帕羅西汀[13]。

5 結語

綜上所述，阿戈美拉汀是藥理學特性新穎、臨床應用前景廣闊的抗抑郁藥物。其優點在于造成的不良反應小、促進睡眠作用較好，且撤藥反應微弱，易于與其他藥物聯用等。由于阿戈美拉汀上市不久，國外剛開始普及，而國內仍未有大范圍的臨床應用，因此其對于我國抑郁癥患者的治療效果及不良反應等情況需要進一步在臨床實踐中加以驗證。

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