計(jì)算機(jī)技術(shù)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品安全性監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用進(jìn)展Δ

陳 超，徐元杰，郭代紅，劉皈陽(yáng)（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 00037）

隨著計(jì)算機(jī)及網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的飛速發(fā)展，利用計(jì)算機(jī)及網(wǎng)絡(luò)開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)特別是進(jìn)行藥品安全性監(jiān)測(cè)已成為必然趨勢(shì)。藥品安全性監(jiān)測(cè)從實(shí)質(zhì)上可看作是對(duì)相關(guān)信息的采集、傳遞、處理、分析、評(píng)價(jià)、利用的過(guò)程。傳統(tǒng)的工作方式費(fèi)時(shí)費(fèi)力，信息傳遞受到時(shí)間、空間的制約，而計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)在信息資料的收集、貯存、處理上具有無(wú)可比擬的優(yōu)越性，能大幅推動(dòng)藥品不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測(cè)工作的進(jìn)程，節(jié)省監(jiān)測(cè)資源并提高監(jiān)測(cè)效能。本研究擬探討計(jì)算機(jī)技術(shù)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品安全性監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用現(xiàn)狀，為開(kāi)展相關(guān)新業(yè)務(wù)、新技術(shù)提供參考。

1 計(jì)算機(jī)技術(shù)在ADR自愿報(bào)告監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

自20世紀(jì)60年代“反應(yīng)停”事件后，不少國(guó)家建立了ADR自愿報(bào)告制度。自愿報(bào)告是一種自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)，能識(shí)別常見(jiàn)的ADR，也能暴露藥品在上市前臨床試驗(yàn)中不能確定的罕見(jiàn)ADR；與隊(duì)列研究等方法相比，其覆蓋面更廣，也更經(jīng)濟(jì)實(shí)用。迄今為止，自愿報(bào)告仍然是上市藥品安全性監(jiān)測(cè)最簡(jiǎn)單、最常用的形式，也是我國(guó)藥品安全性監(jiān)測(cè)的基石。目前，我國(guó)自愿報(bào)告的采集分析途徑已實(shí)現(xiàn)覆蓋監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)以上單位的全面電子化，系統(tǒng)收集到的海量數(shù)據(jù)可直接通過(guò)計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行信號(hào)提取。

1.1 國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)在線報(bào)告系統(tǒng)

隨著ADR 病例報(bào)告數(shù)量持續(xù)快速增長(zhǎng)，提供先進(jìn)和便捷的報(bào)告技術(shù)手段是必須解決的問(wèn)題。2009年，國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心啟動(dòng)了國(guó)家ADR 監(jiān)測(cè)體系項(xiàng)目[1]，并于2012年正式上線。該系統(tǒng)建設(shè)范圍包括ADR 監(jiān)測(cè)平臺(tái)、醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)平臺(tái)、藥物濫用監(jiān)測(cè)平臺(tái)、數(shù)據(jù)挖掘與智能分析、輔助決策分析功能、綜合管理系統(tǒng)等，能進(jìn)行信息收集、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警、數(shù)據(jù)挖掘和輔助決策。

目前，該系統(tǒng)對(duì)作為基層報(bào)告單位的醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)有“一單位一碼”的權(quán)限，可實(shí)現(xiàn)報(bào)告單位到上級(jí)ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)的電子化報(bào)告，但還不能覆蓋到醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部一線報(bào)告人（醫(yī)護(hù)人員）。所以，大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)的ADR報(bào)告模式仍為院內(nèi)紙質(zhì)收集評(píng)價(jià)后，由專人負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄至國(guó)家在線報(bào)告系統(tǒng)，內(nèi)部報(bào)告的采集、傳送還處于手工狀態(tài)。

1.2 基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）的ADR自愿報(bào)告監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)

陸曉和等[2]較早地運(yùn)用計(jì)算機(jī)建立了醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，采用C/S模式建立網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)（MySQL）和PHP語(yǔ)言編程管理程序，按照原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制作的ADR 報(bào)告表做出電子報(bào)告表，進(jìn)行ADR 監(jiān)測(cè)和收集，但沒(méi)有相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)、分析和預(yù)警功能。

陳超等[3]結(jié)合軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)信息系統(tǒng)的特點(diǎn)，采用B/S 模式于2008年開(kāi)發(fā)了基于醫(yī)療局域網(wǎng)的“軍隊(duì)ADR監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)”，該系統(tǒng)是基于自愿報(bào)告的醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品安全常規(guī)監(jiān)測(cè)管理平臺(tái)。其通過(guò)與HIS 對(duì)接，實(shí)現(xiàn)了ADR 報(bào)告采集的半自動(dòng)化，并具有報(bào)告評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)校正、查詢統(tǒng)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、監(jiān)測(cè)預(yù)警、信息交互、數(shù)據(jù)同步、布局管理等9 個(gè)模塊共計(jì)30 項(xiàng)分支功能。尤其對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部臨床一線醫(yī)務(wù)人員，其可直接在醫(yī)師工作站、護(hù)士工作站隨時(shí)進(jìn)行電子報(bào)告，藥品安全信息評(píng)價(jià)員和管理員可隨時(shí)查看、分析數(shù)據(jù)，并發(fā)布預(yù)警和反饋信息，各級(jí)間數(shù)據(jù)交互便捷，從而加快了整個(gè)藥品安全信息采集鏈條的運(yùn)營(yíng)速度和效率。

1.3 合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

據(jù)一項(xiàng)多中心前瞻性研究表明，不合理用藥是臨床藥品不良事件（Adverse drug event，ADE）產(chǎn)生的主要原因，其中1/3是可以預(yù)防的。在可預(yù)防的ADE 中，主要差錯(cuò)表現(xiàn)分布在醫(yī)囑（49%）、轉(zhuǎn)抄（11%）、調(diào)劑（14%）、投藥（26%）等四個(gè)階段[4]。因此，應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)開(kāi)發(fā)合理用藥處方或醫(yī)囑監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，對(duì)于防止ADE的發(fā)生具有重要意義。

應(yīng)運(yùn)而生的一些大型合理用藥審查系統(tǒng)已逐步深入臨床應(yīng)用，在國(guó)內(nèi)以合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（Prescription automatic screening system，PASS）為主，國(guó)外則以醫(yī)師處方錄入-用藥決策支持系統(tǒng)（Computerized physician order entry-clinical decision support system，CPOE-CDSS）為主。PASS 已成功嵌入我國(guó)的HIS，為國(guó)內(nèi)用藥監(jiān)測(cè)的主流產(chǎn)品[5-7]。CPOE-CDSS 在20世紀(jì)初逐步進(jìn)入臨床應(yīng)用，并適時(shí)發(fā)展至今[8-10]。其中，CDSS依據(jù)臨床需求，軟件類型包括疾病診斷、診療管理、疫苗預(yù)防、處方審查等決策支持模塊，處方審查功能通常與CPOE 聯(lián)用，主要監(jiān)控藥物相互作用、重復(fù)用藥、藥物配伍禁忌、用藥過(guò)量、過(guò)敏反應(yīng)等用藥錯(cuò)誤。兩種系統(tǒng)皆是對(duì)醫(yī)師的處方/醫(yī)囑進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，對(duì)不合理處方提出警示或同時(shí)給出相關(guān)建議，從而達(dá)到規(guī)范醫(yī)師處方行為、促進(jìn)合理用藥的目的，從一定程度上可預(yù)防ADR的發(fā)生。

但該類系統(tǒng)主要是“藥物-藥物”審查模式，可能導(dǎo)致一定量的警示信息與實(shí)際臨床情況不符，從而普遍存在警示疲勞問(wèn)題。郭代紅等[11]曾調(diào)研了國(guó)內(nèi)3家大型醫(yī)院PASS的使用效能情況，經(jīng)臨床藥師評(píng)估無(wú)效警示率達(dá)58.7%，其中最多見(jiàn)的原因是PASS軟件計(jì)算依據(jù)與臨床實(shí)際情況脫節(jié)，其他原因還包括系統(tǒng)數(shù)據(jù)本身存在缺陷、醫(yī)師長(zhǎng)期用藥習(xí)慣造成的警示闖關(guān)。所以，該類系統(tǒng)用于用藥安全問(wèn)題的監(jiān)測(cè)和預(yù)防還存在一定的局限性。

2 計(jì)算機(jī)技術(shù)在ADR醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是ADR 研究的重要方法之一，是指在一定時(shí)間（數(shù)月或數(shù)年）、一定范圍內(nèi)對(duì)某院或某一地區(qū)所發(fā)生的ADR 及藥物利用作詳細(xì)記錄，以探討ADR 的發(fā)生規(guī)律。

我國(guó)在ADR 監(jiān)測(cè)初期階段曾進(jìn)行多次人工集中監(jiān)測(cè)，但規(guī)模偏小，資料難以共享[12]。主要是由于集中監(jiān)測(cè)病例數(shù)多，資料收集、整理、統(tǒng)計(jì)、分析工作量大而復(fù)雜，導(dǎo)致該項(xiàng)工作費(fèi)時(shí)費(fèi)力、不易集中。因此，應(yīng)用計(jì)算機(jī)建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行存儲(chǔ)和分析十分必要。但目前還未實(shí)現(xiàn)的主要原因，包括針對(duì)HIS版本差異、數(shù)據(jù)采集和標(biāo)準(zhǔn)化困難、沒(méi)有相應(yīng)的系統(tǒng)監(jiān)測(cè)構(gòu)架等。吉新顏等[13]利用FOXBase 2.1 數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng)開(kāi)發(fā)了專用記錄軟件包，但此軟件不能進(jìn)行數(shù)據(jù)自動(dòng)采集、處理、分析和預(yù)警，也未建立研究算法，僅是對(duì)數(shù)據(jù)的人工記錄和發(fā)生率的簡(jiǎn)易統(tǒng)計(jì)。

國(guó)外最成功的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)案例是波士頓藥物監(jiān)測(cè)協(xié)作計(jì)劃（Boston collaborative drug surveillance programme，BCDSP）[14]，其以BCDSP 資料為基礎(chǔ)，曾發(fā)現(xiàn)依地尼酸的使用與胃腸道出血有明顯的相關(guān)性，還通過(guò)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉可使血尿素氮升高、水合氯醛會(huì)增強(qiáng)華法林的活性、肝素應(yīng)用于婦女特別是老年婦女更易引起出血等。

3 計(jì)算機(jī)技術(shù)在ADR主動(dòng)監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

近30年來(lái)，隨著HIS的建立和發(fā)展，患者的檢查和診療過(guò)程已逐步實(shí)現(xiàn)電子化，并且在HIS中各項(xiàng)數(shù)據(jù)均有相應(yīng)的時(shí)間標(biāo)記，這使得利用計(jì)算機(jī)技術(shù)判別ADR成為可能[15]。目前，該領(lǐng)域的研究主要集中在利用合適的檢索策略和計(jì)算模型發(fā)現(xiàn)并暴露ADR，所使用的自動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)主要有觸發(fā)器技術(shù)和文本信息提取技術(shù)兩類。

3.1 國(guó)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)的計(jì)算機(jī)輔助監(jiān)測(cè)研究

ADR自動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)必須以HIS為基礎(chǔ)[16]，所以HIS的成熟運(yùn)行催生了該項(xiàng)技術(shù)的蓬勃發(fā)展。一些發(fā)達(dá)國(guó)家HIS的開(kāi)發(fā)使用已有近40年的歷史，其醫(yī)院ADR自動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)的研究也起步較早[17-26]。美國(guó)、加拿大、德國(guó)、澳大利亞等國(guó)家在自愿上報(bào)和強(qiáng)制上報(bào)的基礎(chǔ)上，基于其大型醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用較成熟的觸發(fā)器技術(shù)和文本語(yǔ)言技術(shù)，主要集中于各種ADE 和兒科?？崎_(kāi)展專項(xiàng)研究。目前，ADR自動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)對(duì)一些ADR已能很好地識(shí)別，并且在這些國(guó)家的某些醫(yī)院已開(kāi)始常規(guī)使用。Forster AJ 等[27]從Medline 和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)中，篩選了2011年以前發(fā)表的關(guān)于計(jì)算機(jī)自動(dòng)探測(cè)ADE 的48 項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行綜述。結(jié)果表明，針對(duì)住院患者篩查的占85.4%，其中可用于前瞻性實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的達(dá)56.3%。在研究目的的設(shè)定上，有58.3%是針對(duì)篩查規(guī)則的設(shè)計(jì)，有22.9%是針對(duì)發(fā)生率的測(cè)算，有8.3%是計(jì)算機(jī)輔助篩查原理和技術(shù)研究。筆者也對(duì)所研究文獻(xiàn)的來(lái)源進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要集中在美國(guó)（占65%），其他國(guó)家報(bào)道較少。然而，不同國(guó)家有著迥異的醫(yī)療保健體系，信息系統(tǒng)構(gòu)架不同，因此應(yīng)結(jié)合不同國(guó)家的特點(diǎn)開(kāi)展研究。此外，關(guān)于各種類型的ADE，均少有全球統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)際共識(shí)。目前，國(guó)外的研究也存在一定的局限性，應(yīng)在今后的研究中進(jìn)一步明確規(guī)則建立的動(dòng)機(jī)，控制混雜因素，并運(yùn)用流行病學(xué)方法研究其發(fā)生規(guī)律。

3.2 國(guó)內(nèi)相關(guān)ADR計(jì)算機(jī)輔助篩查和評(píng)估技術(shù)

3.2.1 基于觸發(fā)器原理的計(jì)算機(jī)輔助篩查。龐云麗等[28]研發(fā)了計(jì)算機(jī)報(bào)警ADR 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，較早地開(kāi)展了藥物引起的變態(tài)反應(yīng)和肝、腎損傷的計(jì)算機(jī)輔助監(jiān)測(cè)工作，但以使用異常藥品（如抗組胺藥）為觸發(fā)條件，預(yù)防和干預(yù)性不強(qiáng)。王遠(yuǎn)航等[29]開(kāi)發(fā)了住院患者藥物熱計(jì)算機(jī)自動(dòng)監(jiān)測(cè)模型，對(duì)自動(dòng)化監(jiān)測(cè)進(jìn)行了較好的嘗試性研究。但這種方法僅適用于發(fā)現(xiàn)ADR而不能深入研究ADR，無(wú)法對(duì)未知風(fēng)險(xiǎn)特征和危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，且主要針對(duì)單一事件，人工再評(píng)估工作量大。陸曉彤等[30]基于HIS 的肝酶升高ADR 自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)研究，其使用丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）與患者前一次的檢查記錄作比較，如果發(fā)生異常，則分析醫(yī)囑中是否有已知致肝損傷的藥物，如有則直接確認(rèn)，如無(wú)再作人工評(píng)估。該研究使用單一指標(biāo)異常與已知ADR 懷疑藥品數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)照來(lái)確認(rèn)陽(yáng)性事件，未考慮因疾病進(jìn)展、手術(shù)、感染等混雜因素的影響，指標(biāo)單一，系統(tǒng)設(shè)計(jì)方法值得商榷。潘雁等[31]基于HIS設(shè)計(jì)了以收集查詢、監(jiān)測(cè)警示為主要功能的化療藥物血液學(xué)ADR 監(jiān)測(cè)軟件，并對(duì)常用肺癌化療藥物實(shí)施血液學(xué)ADR監(jiān)測(cè)，具有專科特點(diǎn)，但應(yīng)用范圍有限。陳超等[32]依托運(yùn)行良好的“軍衛(wèi)1號(hào)”醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，開(kāi)發(fā)了住院患者ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)。該系統(tǒng)完成了藥物相關(guān)性血小板減少、貧血、肝損害、腎損害4個(gè)事件的自動(dòng)識(shí)別規(guī)則設(shè)計(jì)，建立了集自動(dòng)監(jiān)測(cè)、用藥審查、輔助評(píng)估、特征分析、高危篩選為一體的監(jiān)測(cè)構(gòu)架，并能與醫(yī)院自發(fā)報(bào)告監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)對(duì)接使用，經(jīng)臨床藥師實(shí)踐論證監(jiān)測(cè)效果良好，具有一定的實(shí)用價(jià)值。

3.2.2 基于文本信息提取原理的計(jì)算機(jī)輔助篩查。耿魁魁等[33]初步構(gòu)建了基于病歷文本檢索的HIS 中ADR 主動(dòng)監(jiān)測(cè)程序，設(shè)定關(guān)鍵詞對(duì)病區(qū)電子病歷進(jìn)行ADR術(shù)語(yǔ)檢索，但僅限于“皮疹”“靜脈炎”“惡心”“嘔吐”“發(fā)熱”“骨髓抑制”“不良反應(yīng)”。其雖然具有一定的檢出效能，但是主要集中于較易識(shí)別的常見(jiàn)輕度反應(yīng)或腫瘤化療藥物的已知毒性反應(yīng)，且取決于病案對(duì)ADR有無(wú)記錄及主題詞庫(kù)是否合理，有較大的局限性。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，國(guó)內(nèi)將計(jì)算機(jī)應(yīng)用與ADR 監(jiān)測(cè)領(lǐng)域的研究主要集中于對(duì)ADR自愿報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)的信號(hào)檢出，即對(duì)已上報(bào)的ADR病例進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，提示預(yù)警信號(hào)。這種傳統(tǒng)的監(jiān)測(cè)方式雖然可作為藥品安全性監(jiān)測(cè)的基石，但存在漏報(bào)、低報(bào)、遲報(bào)、數(shù)據(jù)偏倚等固有缺陷。Tam KW等[34]使用3種方法在4家醫(yī)院分別收集ADR。結(jié)果提示，病例回顧方法發(fā)現(xiàn)的ADR 數(shù)量最多，其次是患者隨訪，而自愿呈報(bào)最少。病例回顧分析雖然是發(fā)現(xiàn)ADR較為有效的方法，但是需要投入大量的人力和時(shí)間，無(wú)法作為常規(guī)監(jiān)測(cè)方式開(kāi)展。此外，病例回顧、隊(duì)列研究、患者隨訪等傳統(tǒng)方式暴露的ADR都是已經(jīng)發(fā)生的既往病例。既往人工監(jiān)測(cè)方法已無(wú)法滿足開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)管理的需要，因此亟待探索新的監(jiān)測(cè)技術(shù)與工具。

ADR 自動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，在很多方面已顯示出良好的應(yīng)用前景[27]，尤其是觸發(fā)器技術(shù)，已被認(rèn)為是當(dāng)前最先進(jìn)的ADR監(jiān)測(cè)技術(shù)。與傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)方式相比，ADR自動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在有助于獲得更準(zhǔn)確的ADR 發(fā)生率，極大地節(jié)省了大規(guī)模監(jiān)測(cè)的人力和時(shí)間，可實(shí)現(xiàn)ADR 的實(shí)時(shí)監(jiān)控和處置，在一定程度上預(yù)防ADR的發(fā)生，用于評(píng)估和改進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)療水平[35]。

國(guó)外雖然在醫(yī)院ADR自動(dòng)化監(jiān)測(cè)技術(shù)領(lǐng)域的研究較為成熟，但尚無(wú)可套用的“醫(yī)院自動(dòng)監(jiān)測(cè)”系統(tǒng)成品，且不同國(guó)家和醫(yī)院間HIS結(jié)構(gòu)也存在較大差異，所以需要結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況制訂監(jiān)測(cè)開(kāi)發(fā)方案。國(guó)內(nèi)對(duì)ADR自動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)的研究才剛剛起步，結(jié)合醫(yī)院HIS 數(shù)據(jù)庫(kù)的ADR 自動(dòng)監(jiān)測(cè)和評(píng)估預(yù)警技術(shù)的研究正處于起步階段。雖然目前國(guó)內(nèi)已出現(xiàn)計(jì)算機(jī)輔助ADE 主動(dòng)監(jiān)測(cè)和評(píng)估警示技術(shù)的研究報(bào)道，但是還需要繼續(xù)深入研究和擴(kuò)大應(yīng)用范圍，這對(duì)提高藥物警戒水平、保障患者用藥安全具有重要意義。

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