干擾素治療慢性乙型肝炎患者發生甲狀腺功能異常的相關因素分析

陳郁梅，黃明壽，賴綺云

（廣州市番禺區中心醫院感染科 511400）

干擾素（interferon，IFN）是治療慢性乙型肝炎的一種常用藥，其具有抗病毒和免疫調節作用［1］，但治療過程中會引起多種不良反應，12%的患者會由于較嚴重的并發癥而停止INF治療，38%的患者的用藥需減量［2］。甲狀腺疾病是應用INF治療時最易出現的內分泌系統疾病，可對患者造成持續性損害［3］。本研究通過回顧分析本院38例慢性乙型肝炎患者使用INF治療后出現甲狀腺功能異常的情況，分析其危險因素，為正確處理INF治療慢性乙型肝炎患者過程中出現的不良反應提供指導，為臨床醫師治療慢性乙型肝炎病毒提供用藥建議，以期減少INF誘發的甲狀腺疾病的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年3月至2012年10月在本院住院和門診并接受INF治療的213例慢性乙型肝炎的患者，患者在使用INF治療前均無甲狀腺疾病及相關病史，治療前6個月內無接受其他抗病毒藥物與免疫調節劑的治療，其慢性乙型肝炎與甲狀腺疾病的診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》、《中國甲狀腺疾病診治指南》診斷標準［4－5］。排除標準：（1）自身免疫性肝病、遺傳性肝病者。（2）存在除了慢性肝炎和甲狀腺疾病外其他重大基礎疾病者。

1.2 方法

1.2.1 INF使用方法 患者使用的INF為聚乙二醇IFNα－2a（派羅欣，上海羅氏公司生產）180／135μg，每周1次，皮下注射，或普通IFN－α（運德素，北京三元基因公司生產）500萬U，隔天1次，皮下注射，總療程48周。記錄患者的一般資料，包括性別、年齡、是否合并丙型肝炎病毒感染及病毒基因分型，所用的INF類型及在治療12周時與治療結束48周的病毒載量應答情況。所有患者在應用INF治療前2周內檢查1次血常規和肝功能，甲狀腺功能的血清學檢查和甲狀腺抗體，乙型肝炎病毒DNA，丙型肝炎病毒RNA，以后每12周檢查。觀察的時間點為基線、12周至48周（以12周為間隔），治療結束后隨訪48周。

1.2.2 實驗室檢測 用羅氏E601免疫分析儀及其相應配套的試劑盒，用化學發光免疫分析法測量甲狀腺功能的血清學指標，包括超敏促甲狀腺激素（sTSH，正常參考值范圍0.35～4.95mU／L）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb，正常值小于5.61mU／L）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb，正常值小于4.11 mU／L），TPOAb和TGAb均超過正常值時為甲狀腺抗體（TAb）陽性。

1.3 診斷標準 sTSH＜0.35mU／L診斷為甲狀腺功能亢進，sTSH＞4.95mU／L診斷為甲狀腺功能減退。再依據TAb是否陽性，將甲狀腺功能亢進分為Graves病（TAb陽性）和破壞性甲狀腺炎（TAb陰性），將甲狀腺功能減退分成橋本甲狀腺炎（TAb陽性）和非自身免疫性甲狀腺功能減退（TAb陰性）。

1.4 評價指標 sTSH、TPOAb、TGAb。病毒學應答：早期病毒學應答，治療12周乙型肝炎病毒下降2個對數級以上。治療結束時應答，治療結束時 HBV－DNA定量小于最低檢測水平。

1.5 統計學處理 采用SPSS13.0軟件進行數據分析，正態分布的資料對危險因素的研究采用Logistic回歸分析，計算出危險因素或保護因素，并計算該因素OR值，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 INF治療誘發的甲狀腺功能異常類型與預后 治療后有38例發生甲狀腺功能異常，其中甲狀腺功能減退有9例，為橋本甲狀腺炎6例和非自身免疫性甲狀腺功能減退3例；甲狀腺功能亢進有6例，為Graves病3例和破壞性甲狀腺炎3例；亞臨床甲狀腺功能亢進5例，亞臨床甲狀腺功能減退18例。治療12周末新發亞臨床甲狀腺功能亢進4例，治療24周末新發20例，其中，甲狀腺功能亢進4例，甲狀腺功能減退5例，余為亞臨床甲狀腺功能亢進，甲狀腺功能減退。治療36周，新發甲狀腺功能異常14例，其中，甲狀腺功能亢進2例，甲狀腺功能減退4例，余為亞臨床甲狀腺功能亢進，甲狀腺功能減退。其中，3例Graves病患者出現心悸、焦慮等甲狀腺功能亢進癥狀，無甲狀腺腫大及突眼等臨床表現；6例橋本甲狀腺炎患者有畏寒、心動過緩、乏力等甲狀腺功能減退的癥狀。所有甲狀腺功能亢進患者INF減量，并予抗甲狀腺藥物，甲狀腺功能減退者加用甲狀腺素替代治療。治療結束后停藥隨訪48周所有患者的甲狀腺功能均恢復正常。

2.2 INF治療慢性乙型肝炎后兩組患者各階段甲狀腺自身抗體陽性率變化 INF治療慢性乙型肝炎前，體內預存甲狀腺自身抗體［即TGAb陽性和（或）TPOAb陽性］28例，而發生甲狀腺功能異常共16例，發生率為57.1%，而治療前體內無甲狀腺自身抗體185例，治療后發生甲狀腺功能障礙22例（11.9%），治療后出現甲狀腺自身抗體44例（23.8%），其中，治療前無甲狀腺自身抗體，治療后出現甲狀腺自身抗體并發生甲狀腺功能障礙22例，占治療后新出現甲狀腺抗體人群的50.0%（22／44），見表1。

表1 INF治療慢性乙型肝炎后兩組患者各階段甲狀腺自身抗體陽性例數比較［n（%）］

2.3 INF治療慢性乙型肝炎患者48周后，甲狀腺自身抗體在各個組別中的分布比較 在72例INF治療慢性乙型肝炎患者48周后，甲狀腺自身抗體陽性的患者中，TAb陽性（即TGAb和TPOAb同時陽性）最為多見，在甲狀腺功能正常組中占64.7%，在甲狀腺功能亢進組和甲狀腺功能減退組中分別占90.9%、88.9%，見表2。

表2 INF治療慢性乙型肝炎患者48周后，甲狀腺自身抗體在各個組別中的分布比較（n）

2.4 Logistic回歸分析 以INF治療慢性乙型肝炎后發生甲狀腺功能異常為因變量，性別、年齡、是否合并丙型肝炎病毒感染、INF治療療程、基線甲狀腺TAb抗體水平以及INF類型、HBV基因型與HCV基因型為自變量行Logistic回歸分析，結果顯示，女性、同期HCV感染、體內預存甲狀腺自身抗體是慢性乙型肝炎患者使用INF治療后誘發的甲狀腺功能異常的獨立危險因素，見表3。

表3 各危險因素的分析（df＝1）

3 討 論

INF是一組由單核細胞和淋巴細胞產生的多功能活性蛋白，其作用廣泛，參與體內抗病毒及免疫調節等過程。其抗病毒作用不是直接殺傷病毒或抑制病毒基因組的復制，而是通過促進淋巴細胞產生抗病毒蛋白或通過免疫調節網絡增強免疫細胞的活性。早在1985年，Fentiman等在使用IFN治療乳腺癌患者時發生甲狀腺疾病的概率比正常人發生甲狀腺疾病的概率大大增加。臨床上，慢性乙型肝炎病毒常使用INF治療，一項匯總652例使用INF治療慢性乙型肝炎的研究結果顯示，使用INF 4～6個月后，HBsAg的轉陰率為8.2%，HBeAg的轉陰率為33.3%，乙型肝炎病毒DNA的轉陰率為37.4%，由于INF的治療只需每周注射一次，治療后易獲得持續性效應，也不產生耐藥性，但其并發癥多且較嚴重，制約了其在臨床上的應用［6］。本研究通過分析其并發癥之一，即甲狀腺功能異常的發生情況及其相關因素，以期找到其危險因素，為正確處理INF治療慢性乙型肝炎患者過程中出現的不良反應提供指導，為臨床醫師治療慢性乙型肝炎病毒提供用藥建議，減少INF誘發的甲狀腺疾病的發生。

INF誘導產生的甲狀腺疾病根據體內免疫系統的狀態分為自身免疫性甲狀腺炎（包括Graves病和橋本甲狀腺炎）和非自身免疫性甲狀腺炎（包括破壞性甲狀腺炎和非自身免疫性甲狀腺功能減退）［7］。本研究也觀察到，TAb基線為陰性，而在治療后TAb為陽性的44例患者中，發生甲狀腺功能障礙的有22例，發生概率為50.0%，明顯高于在治療前后體內均無抗體的發生概率0（0／141），但又低于TAb基線為陽性發生的57.1%（16／28），但二者差異無統計學意義（χ2＝0.350，P＝0.554），證實了甲狀腺功能異常的發生與體內TAb的水平有關，INF誘發機體發生甲狀腺功能異常與機體的自身免疫狀態有關。

本研究表明：女性、同期丙型肝炎病毒感染、體內預存甲狀腺自身抗體是慢性乙型肝炎患者使用INF治療后誘發的甲狀腺功能異常的獨立危險因素。在INF誘導的甲狀腺功能異常中，女性的比例遠遠高于男性，本研究中，女性發生甲狀腺功能異常的概率為28.3%（26／92），遠遠高于男性的9.99%（12／121）。本研究的結論也與已報道的資料相符［8－9］，作者推測這可能與女性體內雌激素水平有關。同期丙型肝炎病毒感染的乙型肝炎患者（23.12%，18／78）相對于單純乙型肝炎病毒感染的患者（16.03%，20／125）更容易發生甲狀腺功能異常，表明丙型肝炎病毒對INF致甲狀腺功能功能異常有協同作用，丙型肝炎病毒可使INF在甲狀腺聚集，并有可能參與了甲狀腺的自身免疫過程［10］。長療程的INF治療也與甲狀腺功能異常呈正相關。提示INF作為重要的免疫調節物質，其在體內的持續高水平存在可能干擾了甲狀腺濾泡細胞的生活環境，致免疫紊亂的發生［11－12］。體內預存甲狀腺自身抗體是發生甲狀腺功能異常的危險因素之一。本研究顯示，體內預存甲狀腺自身抗體發生甲狀腺功能異常的概率（57.1%，16／28）遠遠高于治療前無甲狀腺自身抗體（11.9%，22／185）。

至于IFN的使用類型、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的基因型對甲狀腺功能異常發生的影響，目前各個研究的結論并不一致［13－14］，在本研究中，沒有觀察到上述因素與甲狀腺功能異常發生有關的證據［15］。因此，作者在總結危險因素的前提上提出在臨床上對慢性乙型肝炎患者使用INF治療時，尤其是體內預存大量抗甲狀腺過氧化物酶抗體，同時感染了丙型肝炎病毒的女性，要酌量減少藥量。在臨床監測中，要密切注意甲狀腺功能相關指標，如果發生了甲狀腺功能異常要及時停藥，預后要定期復查，預防甲狀腺功能異常再次發生。

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