動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血致遲發(fā)性腦血管痙攣危險(xiǎn)因素的Meta分析

吳政俊，蔣永祥，程 遠(yuǎn)，馬 穎

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科 400010）

遲發(fā)性腦血管痙攣（de1ayed cerebral vasospasm，DCVS）是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysm subarachnoid hemorrhage，aSAH）后最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，常引起嚴(yán)重的腦組織缺血或遲發(fā)性缺血性腦損害，甚至導(dǎo)致腦梗死，是導(dǎo)致患者死亡或致殘的主要原因，其發(fā)生率為10%～60%。目前，DCVS的具體機(jī)制還不明確，因此，研究其發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)防治DCVS，降低患者致殘率、病死率有重要的意義。國(guó)內(nèi)外學(xué)者已對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了廣泛研究，篩查出一些危險(xiǎn)因素，但研究結(jié)果還有很多不明確或不一致的地方。為此，本文采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)國(guó)內(nèi)外近年來(lái)有關(guān)DCVS發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合分析，旨在評(píng)價(jià)與DCVS有關(guān)的主要危險(xiǎn)因素，為DCVS的防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 文獻(xiàn)收集來(lái)源于在雜志上公開(kāi)發(fā)表的或者研究生畢業(yè)學(xué)位論文（1995～2013年）；文獻(xiàn)研究對(duì)象為aSAH患者，以發(fā)生DCVS的患者為實(shí)驗(yàn)組，以未發(fā)生者為對(duì)照組，采取對(duì)照研究；以患者年齡、性別、是否合并高血壓、是否吸煙、Fisher分級(jí)、動(dòng)脈瘤位置以及手術(shù)方式等信息為觀察指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)中為非動(dòng)脈瘤性或未提及何種原因所致蛛網(wǎng)膜下腔出血患者；重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；報(bào)告信息太少以至無(wú)法利用的研究；非對(duì)照研究；資料分析方法有誤或未提供。

1.3 文獻(xiàn)檢索 英文文獻(xiàn)以“aneurysm subarachnoid hemorrhage，de1ayed cerebral vasospasm，DCVS，aSAH symptomatic cerebral vasospasm，de1ayed ischemic neurological deficit，risk factor”為檢索詞檢索Pubmed，Springlink和 Highwire文獻(xiàn)庫(kù)。中文文獻(xiàn)以“動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血、遲發(fā)性腦血管痙攣、癥狀特性腦血管痙攣、遲發(fā)性腦缺血性損害、危險(xiǎn)因素”為檢索詞檢索維普中文科技期刊、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.4 文獻(xiàn)篩選 初篩根據(jù)文題和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)初篩保留的以及無(wú)法確定是否保留的文獻(xiàn)進(jìn)行全文查找，再對(duì)全文進(jìn)行二次篩選。所有文獻(xiàn)的初篩和全文篩選均由2名研究人員同時(shí)分別獨(dú)立完成，交叉核對(duì)，討論或參考第三者意見(jiàn)最后達(dá)成一致意見(jiàn)。

1.5 資料提取 2名研究人員分別獨(dú)立地對(duì)納入的所有文獻(xiàn)提取信息，提取的內(nèi)容包括：（1）文獻(xiàn)的基本信息；（2）研究的時(shí)間、地區(qū)以及對(duì)象；（3）研究目的；（4）主要結(jié)果和結(jié)論；（5）方法學(xué)內(nèi)容等，然后對(duì)提取的資料進(jìn)行核對(duì)，討論達(dá)成一致后錄入。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究對(duì)所納入的文獻(xiàn)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件進(jìn)行Meta分析。采用優(yōu)勢(shì)比（OR）及95%CI作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。Meta分析時(shí)，首先，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究對(duì)象進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.05時(shí)，可認(rèn)為各研究具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之異質(zhì)性明顯（P＜0.05），將進(jìn)一步查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，使用亞組分析和敏感性分析，如果仍不能找出原因，試采用隨機(jī)效應(yīng)模型或不做Meta分析，只進(jìn)行描述分析。發(fā)表偏倚：利用軟件描繪出漏斗圖，觀察數(shù)據(jù)點(diǎn)分布的對(duì)稱性，評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚的效應(yīng)大小。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)入選情況 本研究根據(jù)檢索式以及檢索詞，最初共檢索到152篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中，英文59篇，中文93篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出13篇相關(guān)文獻(xiàn)納入統(tǒng)計(jì)分析，13篇文獻(xiàn)見(jiàn)表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本情況

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 性別情況（男性患者） 齊性檢驗(yàn)χ2＝12.28，P＝0.20，入選文獻(xiàn)同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR（95%CI）＝0.96（0.76～1.20），P＝0.71，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1。

圖1 性別情況森林圖

2.2.2 年齡情況（＞50歲） 齊性檢驗(yàn)χ2＝1.57，P＝0.46，入選文獻(xiàn)同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR（95%CI）＝0.63（0.46～0.86），P＝0.003，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。

2.2.3 高血壓史（有高血壓） 齊性檢驗(yàn)χ2＝1.05，P＝0.98，入選文獻(xiàn)同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR（95%CI）＝1.35（1.01～1.79），P＝0.04，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。

圖2 年齡情況森林圖

圖3 高血壓病史情況森林圖

2.2.4 吸煙史情況（有吸煙史） 齊性檢驗(yàn)χ2＝8.54，P＝0.13，入選文獻(xiàn)同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR（95%CI）＝1.12（0.77～1.62），P＝0.57，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。

圖4 吸煙史情況森林圖

2.2.5 Fisher分級(jí)情況（＞2級(jí)） 齊性檢驗(yàn)χ2＝7.21，P＝0.13，入選文獻(xiàn)同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR（95%CI）＝2.64（1.81～3.84），P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5。

圖5 Fisher分級(jí)情況森林圖

2.2.6 動(dòng)脈瘤位置情況（后循環(huán)） 齊性檢驗(yàn)χ2＝1.83，P＝0.61，入選文獻(xiàn)同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR（95%CI）＝0.60（10.38～0.97），P＝0.04，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。

圖6 動(dòng)脈瘤位置森林圖

圖7 手術(shù)方式情況森林圖

2.2.7 手術(shù)方式情況（夾閉） 齊性檢驗(yàn)χ2＝6.29，P＝0.18，入選文獻(xiàn)同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR（95%CI）＝1.17（0.85～1.62），P＝0.32，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖7。

2.2.8 發(fā)表偏倚情況 性別、年齡、高血壓史、吸煙史、Fisher分級(jí)、動(dòng)脈瘤部位以及手術(shù)方式7組數(shù)據(jù)漏斗圖圖形基本對(duì)稱，提示無(wú)發(fā)表偏倚。

3 討 論

Meta分析是一種將具有相同研究目的而相互獨(dú)立的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)化的綜合定量評(píng)價(jià)的分析方法，它的優(yōu)點(diǎn)在于將零散的、樣本量小的臨床資料進(jìn)行整合并定量分析，得出更具有說(shuō)服力的臨床結(jié)論，為臨床實(shí)踐起指導(dǎo)作用。本研究在綜合國(guó)內(nèi)外研究的基礎(chǔ)上，采用Meta分析對(duì)aSAH下腔出血后并發(fā)DCVS的各主要危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示高血壓史、Fisher分級(jí)（＞2級(jí)）與DCVS呈正相關(guān)，而年齡（＞50歲）、動(dòng)脈瘤位置（后循環(huán)）與其呈負(fù)相關(guān)，性別（男性）、吸煙史、手術(shù)方式（夾閉）與其無(wú)明顯相關(guān)性，這與國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道基本一致。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于年齡與DCVS的相關(guān)性報(bào)道較多，但報(bào)道結(jié)果不完全一致，多數(shù)報(bào)道認(rèn)為年齡較低者更易發(fā)生DCVS。這些報(bào)道認(rèn)為低齡患者動(dòng)脈硬化程度較輕，血管壁結(jié)構(gòu)相對(duì)完整，對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血后釋放的如內(nèi)皮素、氧合血紅蛋白、腫瘤壞死因子、血小板活化因子等縮血管物質(zhì)相對(duì)敏感，故更易引起DCVS。Claire等［1］以及Magge等［6］的報(bào)道顯示，年齡小于50歲的aSAH下腔出血患者與DCVS相關(guān)，其他學(xué)者研究提出相對(duì)于老年人，年輕人更易發(fā)生DCVS。而有少部分報(bào)道認(rèn)為老年患者全身功能器官衰退，特別是動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常等情況導(dǎo)致血管自身調(diào)節(jié)能力受損，從而更易發(fā)生DCVS。趙航［9］研究發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血后年老年患者發(fā)生DCVS的概率高于低齡患者。本組研究顯示年齡（＞50歲）與DCVS的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，與大多數(shù)研究相一致。

1980年，由Fisher等提出，根據(jù)頭部CT表現(xiàn)，將aSAH分為4級(jí)，分級(jí)越高，積血程度越嚴(yán)重。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外已有大量報(bào)道DCVS與Fisher分級(jí)相關(guān)。通常認(rèn)為，蛛網(wǎng)膜下腔及腦內(nèi)積血量越多，其釋放的縮血管痙攣物質(zhì)越多，DCVS程度也越重。Torbey等［14］研究發(fā)現(xiàn)Fisher分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)的患者絕大部分出現(xiàn)DCVS，重度DCVS組患者均為Ⅱ～Ⅳ級(jí)。本研究也證實(shí)Fisher分級(jí)（＞2級(jí)）是DCVS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外本研究還發(fā)現(xiàn)有高血壓史患者，更易發(fā)生DCVS，這可能與長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損、血管營(yíng)養(yǎng)供給障礙等有關(guān)。

關(guān)于破裂動(dòng)脈瘤位置與DCVS發(fā)生的關(guān)系目前研究得還不太多，雖然有的研究得出了某些結(jié)論，但結(jié)果差異較大。Yanaka等［15］研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生于 Willis環(huán)中部的動(dòng)脈瘤，如頸內(nèi)動(dòng)脈瘤，較發(fā)生于外周的動(dòng)脈瘤，如大腦中動(dòng)脈瘤更易發(fā)生DCVS。而劉大海［13］對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)DCVS與動(dòng)脈瘤的位置無(wú)明顯關(guān)系。從理論上講動(dòng)脈瘤破裂后，大量血凝塊堆積在破口周圍，使其周圍的血管發(fā)生痙攣，或者由于腦脊液的循環(huán)作用，將血液彌散到整個(gè)蛛網(wǎng)膜下腔，發(fā)生彌散性血管痙攣。本研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈瘤位置（后循環(huán)）與DCVS的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，可能為后循環(huán)血液所支配的范圍為大腦半球后2／5部分，主要為枕葉、顳葉底部以及小腦的血供，這些區(qū)域的功能對(duì)患者的影響可能較小。

此外，本研究還得出性別（男性）、吸煙史、手術(shù)方式（夾閉）與DCVS的發(fā)生無(wú)相關(guān)性，其相關(guān)性還需進(jìn)一步的臨床研究予以證實(shí)。本文按照Meta分析的要求對(duì)國(guó)內(nèi)外DCVS發(fā)生的危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)行綜合定量分析，提高了研究的可靠性與客觀性。但本研究沒(méi)有包括會(huì)議論文、灰色文獻(xiàn)以及一些未發(fā)表的陰性結(jié)果資料，文獻(xiàn)的信息量以及質(zhì)量等可能受到影響；另外，本研究只對(duì)受關(guān)注度較高的因素進(jìn)行分析，而未對(duì)其他一些可能有意義的因素，如低鈉血癥、高血糖、白細(xì)胞數(shù)升高、發(fā)病意識(shí)、低血鈣以及再出血等因素進(jìn)行分析，而某些研究提示這些因素與DCVS的發(fā)生也有聯(lián)系，在一定程度上影響了結(jié)果的全面性。

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