新生兒呼吸機相關性肺炎危險因素的Meta分析＊

譚 斌，張 帆，黃婭鈴，張 弦，楊世亞，李迎麗，邱景富

（重慶醫科大學公共衛生與管理學院 400016）

2000年9月，聯合國千年首腦會議提出了“千年發展目標”（the millennium development goals，MDGs）。1990 年 至2015年，將5歲以下兒童病死率降低2／3為基本目標之一。而呼吸機相關性肺炎（VAP）是造成新生兒死亡的重要原因之一。VAP是指機械通氣（MV）48h后至拔管后48h內出現的肺炎，是醫院獲得性肺炎的重要類型［1］。隨著新生兒重癥監護水平的提高，機械通氣逐漸成為治療新生兒呼吸衰竭的主要措施，使得早產兒、極低出生體質量兒的搶救成功率明顯提高［2］。但是，其并發癥即呼吸機相關性肺炎也增加了患兒發生醫院感染的風險，使得新生兒發病率和病死率增高、撤機時間延長和治療費用增加，由此給住院患者和國家增加了沉重的經濟負擔。國內文獻報道，中國新生兒VAP的發病率為58.5%，病死率為25.0%［3］，而國外數據顯示，國外新生兒發病率為7%～40%［4］。目前，有大量文獻記載了成人VAP的臨床特點及流行病學資料，但新生兒因其特殊的生理特點，文獻報道較少。本研究旨在全面收集和評價國內外發表的有關中國新生兒VAP的研究，探討中國新生兒VAP主要危險因素，以期為臨床預防及治療提供參考依據，降低新生兒的發病率及病死率。

1 資料與方法

1.1 納入排除標準 納入標準：（1）研究內容關于中國新生兒VAP危險因素；（2）研究設計類型為病例對照研究；（3）MV時間表述明確（≥48h）；（4）VAP診斷標準明確；（5）語言為中英文。排除標準：（1）重復發表的文獻；（2）文獻沒有提供可用于分析的數據，如OR值及95%CI；（3）綜述、科普、觀點類文章。

1.2 檢索資源 計算機檢索了中文數據庫［中國知網（CNKI）、中國生物醫學文摘數據庫（CBM）、重慶維普（VIP）和萬方數據庫］和外文數據庫（Pubmed、Web of Science）中關于中國新生兒VAP危險因素的文獻，檢索時間從建庫至2013年4月。

1.3 檢索策略 采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索，中文檢索詞為（呼吸機相關性肺炎or呼吸機相關肺炎）and（新生兒or NICU）and［危險因素or病因or高危因素。英文檢索詞為（Pneumonia，Ventilator－Associated（mesh）OR Pneumonia，Ventilator Associated OR Ventilator－Associated Pneumonia OR Ventilator Associated Pneumonia］AND［Risk factors（mesh）OR Factor，Risk OR Factors，Risk OR Risk factor OR Dangerous factors OR Hazards OR Causes］AND（Neonatal OR Newborn）AND China。檢索到的文獻導入到EndnoteX6文獻管理軟件進行查重和篩選。

1.4 文獻質量評價 采用 Newcastle－Ottawa Scale（NOS）標準，對納入的文獻進行質量評價。NOS包括：研究對象選擇4個條目（4分），組間可比性1個條目（2分）和結果測量3個條目（3分）。總分共計9分，0～4分為低質量研究，5～9分為高質量研究。由2名研究者獨立對文獻進行評價，評價結果若出現分歧，則課題組進行討論確定，必要時咨詢相關專家意見。

1.5 數據提取 數據提取表是經過預提取并反復修改后最終確定，然后由2名研究者按照數據提取表獨立提取納入文獻信息，提取的信息主要包括：（1）文獻基本信息，包括文題、作者及發表時間；（2）研究對象、研究時間、研究類型和地區；（3）主要結局指標，包括發病率和危險因素等數據。然后對提取的資料進行交叉核對，討論達成一致，必要時咨詢相關專家意見。

1.6 統計學處理 采用Cochrane系統評價軟件Review Manager5.1對全部納入的文獻數據進行統計分析。異質性檢驗中若P＞0.05，則選用固定效應模型，否則選用隨機效應模型；對各研究的數據進行合并統計，計算合并OR值及95%CI，進行Z檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義；采用合并后的對照組某危險因素的暴露率（P0）代表總體人群暴露率（Pe），來計算人群歸因危險度百分比（PARP），計算公式如下：PARP＝Pe（OR－1）／Pe（OR－1）＋1。采用逐一排除的敏感性分析檢測Meta分析結果是否穩定；用漏斗圖對發表偏倚進行分析。

2 結 果

2.1 納入文獻基本情況 檢索后共得到104篇文獻，按照納入與排除標準進行初篩和全文篩選，最終納入文獻20篇，共計20項研究（文獻篩選流程見圖1）。入選文獻研究累計病例1145例，對照2610例，研究時間范圍1994～2012年，研究時間1年至7年，研究地點包括了中國的西南、華東、華南、華北等地區；納入文獻質量評價得分最低5分，最高7分，見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 危險因素分析

2.2.1 危險因素的合并OR及95%CI 每篇文獻所研究的危險因素不盡相同，最后歸納總結出影響新生兒VAP的10個危險因素，包括早產、剖宮產、低體質量、頭部仰臥位、原發性肺部疾病、機械通氣時間及侵入性操作（重插管、胸腔引流、鼻胃管、腸外營養和血制品應用），見表2。結果顯示，除了剖宮產和胸腔引流外，其余因素都是新生兒VAP的高危因素。森林圖以早產兒為例，見圖2。

表1 納入研究基本特征及文獻質量評價

續表1 納入研究基本特征及文獻質量評價

表2 新生兒VAP危險因素的Meta分析

圖2 早產兒VAP的危險因素Meta分析森林圖

2.2.2 危險因素的PARP 新生兒VAP危險因素PARP結果顯示，除胸腔引流、MV時間小于3d和腸外營養外，其余危險因素的歸因危險度均較大，對新生兒VAP的發生有較大的影響，其影響程度依次為：MV時間大于或等于3d、原發性肺部疾病、頭部仰臥位、鼻胃管、早產、重插管、低體質量、血制品應用、剖宮產及腸外營養，見表3。

表3 新生兒VAP危險因素的PARP

續表3 新生兒VAP危險因素的PARP

圖3 MV時間大于或等于3d納入文獻發表偏倚漏斗圖

2.3 敏感性分析 本次Meta分析對不同危險因素里的每篇文獻進行了逐一排除后，各危險因素OR值沒有本質性改變。

2.4 發表偏倚 對所有納入研究進行漏斗圖檢驗，均存在對稱性，未見明顯的發表偏倚，以MV時間大于或等于3d為例，漏斗圖見圖3。

3 討 論

3.1 新生兒VAP的危險因素 雖然目前國內已有少量研究對新生兒VAP的危險因素進行探討，但未對已有研究進行分析匯總形成較一致的意見，本研究旨在綜合國內研究結果的基礎上，采用Meta分析的方法，對新生兒VAP危險因素進行綜合評估。結果顯示中國新生兒VAP發病率較高，僅從納入的文獻就可以發現發病率高達62.8%［24］，高出國外的發病率近20%［4］。進一步研究顯示，早產、低體質量、頭部仰臥位、原發性肺部疾病、機械通氣時間及侵入性操作等都是導致新生兒VAP的危險因素，其歸因危險百分比都比較高，最高可達57.64%，說明如果停止暴露于這些危險因素，新生兒的VAP發病率有可能會得到較大的降低。這些危險因素中，早產、重插管及頭部仰臥位等都為可控因素，臨床上完全可以預防，是降低新生兒VAP的發病率和病死率的有效手段。機械通氣作為一項有創的輔助治療，并不是對所有患兒都有利，尤其對新生兒重度監護室患兒來說，新生兒免疫系統發育不完善，正常呼吸道的屏障功能易遭到破壞，相比成人則更容易并發VAP。本研究顯示MV時間小于3d對患兒的治療是有幫助的，MV時間大于或等于3d，明顯增加了患兒并發VAP的風險。相反，胸腔引流并沒有增加新生兒VAP的風險，這可能與納入的樣本量比較小有關，其是否是一個明確的危險因素還有待進一步研究。

在納入的20篇文獻中，雖然嚴純雪等［8］、袁天明等［9］、陳弘等［11］和Yuan等［18］研究時間跨度較長，期間各醫院使用呼吸機的水平差異較大，不同時間段得出的VAP危險因素有所不同。但是，經過逐一排除可能影響危險因素結果的文獻后，敏感性分析結果顯示OR值沒有本質性改變，說明本次Meta分析的結果是可靠的?？傊?，此次Meta分析為臨床上預防新生兒VAP提供了明確的參考依據，臨床醫師應采取有針對性的切實可行的預防措施來降低中國新生兒VAP的病死率。

3.2 本研究的局限性及展望 本研究嚴格按照Meta分析的方法進行，但仍存在不足之處：（1）納入到研究中患者自身、醫療水平、地域等因素不盡相同；（2）納入文獻研究的危險因素不盡相同，本研究僅對納入研究中關注程度較高的危險因素進行分析，而對部分危險因素未予以評價，例如張德雙等［12］對Apgar評分（新生兒出生后立即檢查其身體狀況的標準評估方法）進行的研究，由于文獻比較少，數據不能合并，所以，未納入本文危險因素的評價；（3）納入文獻的質量參差不齊，部分研究樣本量較小，代表性較差，這在一定程度上影響研究結果的準確性。

綜上所述，導致新生兒VAP可能的危險因素有早產、低體質量、MV≥3d、頭部仰臥位、重插管、原發性肺部疾病、腸外營養、血制品應用及鼻、胃管。新生兒VAP是醫院內感染發病的第2位，僅排在泌尿道感染之后，但卻是重癥監護病房醫院感染中的第1位［25］，作者在明確了危險因素后，建議臨床醫師制訂出針對性的預防措施，同時在以后的研究中，盡可能的開展高質量的隊列研究，也可適當開展干預性實驗，對有關新生兒呼吸機相關性肺炎的危險因素進行驗證和補充。

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