帕金森病的神經保護治療研究現況

汪寧

【摘要】帕金森病是常見的神經系統變性疾病之一，多認為是一種老年性病變，紋狀體多巴胺（dopamine，DA）神經遞質水平下降是產生PD運動癥狀的主要因素。目前藥物治療是首選且是主要的手段，手術治療則是有效補充手段。現就將帕金森病神經保護治療研究現在和進展做一簡要回顧。

【關鍵詞】帕金森病；神經保護；藥物；治療

中國帕金森病治療指南的藥物治療部分提出：原則上PD一旦被診斷就應及早予以保護性治療，保護性治療的目的是延緩疾病的發展，改善患者的癥狀。對于帕金森病的神經保護治療，應該是指那些通過影響病因及發病機制中的某些中間環節進行干預而帶來長期益處的措施，或指能推遲疾病發病或發展為目的的治療方法。目前為止已進行的和篩出的藥物：單胺氧化酶 B抑制劑司來吉蘭和雷沙吉蘭、神經營養因子、多種DR激動劑（普拉克索）、膠質細胞系源性神經營養因子、輔酶Q10和維生素E以及各種中藥。

單胺氧化酶B抑制劑

單胺氧化酶B抑制劑（MAO-B）是腦基底神經節主要的MAO亞型，多在膠質細胞內表達，主要參與多巴胺的降解。在基礎研究中表明，B型單胺氧化酶能夠氧化1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）生成MPP+，MPP+是一種能夠抑制線粒體功能并導致多巴胺能神經元退化凋亡的神經毒素。B型單胺氧化酶抑制劑能夠保護由MPTP誘導的多巴胺能神經元的損傷。MAO-B抑制劑司來吉蘭可阻止MPTP誘發的猴或小鼠PD綜合征。

司來吉蘭和維生素E治療PD試驗（DATATOP）是第一個進行關于神經保護性治療的臨床試驗研究。在DATATOP研究結果表明：司來吉蘭可延緩運動功能障礙的發展、改善運動癥狀，使早期PD患者應用左旋多巴治療運動功能障礙的起始時間可能推遲約9個月，提示其可能具有潛在神經保護作用。然而，司來吉蘭對早期PD病人有微弱的短期癥狀改善作用，該研究中沒有設置口服用藥前洗脫期，因此難以判斷是神經保護效應還是本身癥狀改善效應。即使設置了洗脫期，由于對洗脫期時間窗的設定還不好確定，同樣會影響觀察是癥狀改善效應還是神經保護作用。由于臨床實驗設計和實驗結果存在不少問題，因此不好確定司立吉林是否對PD患者具有神經保護作用。但是目前臨床上作為保護性治療的藥物主要是單胺氧化酶抑制劑，盡管對這些臨床研究的結果尚需進一步證實。

自由基清除劑（維生素E，輔酶Q10，姜黃素）

維生素E是天然自由基清除劑，有抗氧化作用，PD早期尤其是未經治療患者用維生素E和司來吉蘭可能減緩黑質細胞變性、延緩疾病進展。而DATATOP研究結果提示：補充維生素E不能推遲PD病人帕金森病相關癥狀的出現，提示維生素E可能并無神經保護作用。

輔酶Q10是線粒體復合體Ⅰ和Ⅱ的電子受體，同樣是一種有效的抗氧化劑和自由基清除劑。但并沒有在相關基礎研究中充分證實，未能進入臨床試驗。

姜黃素是從姜黃中提取的酚性色素，是一種天然的抗氧化劑，其抗氧化活性主要與Nrf2/ARE信號通路和活化有關，體內外實驗證明它具有抗氧化作用。在本試驗中姜黃素可降低魚藤酮對PC12細胞的生長抑制率，增加細胞內源性抗氧化酶的活性，抑制魚藤酮造成的細胞ROS生成的增加，其可能是通過激活Nrf2/ARE信號通路實現對神經元的保護作用。同時有報道指出：姜黃素對MPP+介導的PC12細胞的凋亡提供顯著的細胞保護作用，主要是通過Bcl2-線粒體-ROS-iNOS通路對MPP+誘導PC12凋亡的保護作用。

多巴胺受體拮抗劑

在PD的治療中，多巴胺受體激動劑可能具有神經保護作用，其對早期帕金森病患者及具有重要的質量作用，其長期的副作用亦容易被接受。目前大多推崇的非麥角類多巴胺受體（DR）激動劑被廣泛單獨使用或者是作為輔助藥物使用來減輕應用左旋多巴所產生的運動波動和運動障礙。吡貝地爾緩釋片和普拉克索由于在血漿中有著較長的半衰期，因此能避免對紋狀體突觸后膜DR產生“脈沖”樣刺激，從而可以預防或減少運動并發癥的發生，其可能是通過此方式發揮神經保護作用。吡貝地爾緩釋片的應用都可以顯著改善震顫，運動遲緩，肌強直等運動癥狀；并顯著推遲左旋多巴使用時間，減少運動并發癥；由于其可以改善患者的認知功能，可以顯著改善患者日常生活能力。

神經營養因子

神經營養因子是促進神經元發育、生長和分化，支持成熟神經元的一類蛋白質。針對DA能神經元的神經營養因子，如膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）、腦源性神經營養因子（BDNF）被認為是目前PD保護性治療的重要發展方向，特別是GDNF在臨床試驗研究中顯示的明顯效應尤為引人注目，其有可能成為極具潛力的PD的神經保護治療藥物。

PD神經保護性治療研究現狀及存在的問題

在中國帕金森病治療指南中指出：目前臨床上作為保護性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型抑制劑；司來吉蘭聯合維生素E治療PD可延緩疾病發展，推遲使用左旋多巴的時間，但尚需進一步證實。另有一些已用于PD臨床治療的藥物，如DA受體激動劑、金剛烷胺在動物實驗研究中被認為也具有神經保護性作用，但尚無相關的臨床研究報道，大劑量輔酶的Q10臨床試驗可能有神經保護作用，但需進一步證實。

已有的PD保護性治療研究大多集中于動物實驗。對于臨床實驗目前還有諸多問題：沒有良好的生物學指標來檢測；不能很好的分清是藥物的癥狀改善效應還是藥物的神經保護作用；臨床實驗還要有洗脫期，對于洗脫期的時間窗的設定還不好確定，這同樣影響觀察是癥狀改善效應還是神經保護作用。

目前，正式進入臨床試驗的PD保護性治療措施只有抗氧化劑。同時對PD的病因的明確、合適的動物實驗模型、臨床生物學檢測指標都影響到PD的神經保護治療的研究。