國產氯吡格雷治療冠心病療效及安全性的Meta分析

唐東梁，夏豪

國產氯吡格雷治療冠心病療效及安全性的Meta分析

唐東梁，夏豪

目的系統評價國產氯吡格雷(泰嘉)在冠心病治療過程中的療效及安全性。方法計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc)、中國期刊全文數據庫(CJFD)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據庫，檢索日期為2000年1月—2014年1月，同時閱讀各納入研究的參考文獻，納入國產氯吡格雷(泰嘉)和進口氯吡格雷(波立維)治療冠心病的隨機對照試驗(RCT)。評價納入研究的方法學質量并進行資料提取后，采用RevMan5.1軟件進行Meta分析。結果共納入24個RCT，包括7 577例患者。Meta分析結果顯示，泰嘉和波立維血小板聚集率(WMD=-0.82，95%CI -3.00～1.36，P=0.46)、主要心血管不良事件(RR=0.91，95% CI 0.77～1.07，P=0.24)及出血發生率(RR=0.96，95% CI 0.78～1.20，P=0.74)、過敏發生率(RR=1.09，95% CI 0.72～1.66，P=0.69)，差異均無統計學意義。結論國產氯吡格雷治療冠心病療效確切，使用安全。

冠心?。粐a氯吡格雷；Meta分析

心肌梗死(myocardial infarction，MI)和冠心病經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術后急性閉塞通常是由支架內血小板激活，血栓形成所致[1]。目前國產氯吡格雷(泰嘉)已上市，針對泰嘉與進口氯吡格雷(波立維)抗血小板治療的療效與安全性的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)較多，但多數單個研究的樣本量存在局限，缺乏客觀評價，本研究旨在運用循證醫學的原理，結合Cochrane系統評價方法，對當前已公開發表的相關RCT進行系統評價，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中文公開發表的相關RCT，計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine disc，CBMdisc)、中國期刊全文數據庫(China Journal Full Database，CJFD)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據庫(Wanfang database)，檢索日期為2000年1月—2014年1月，同時閱讀各納入研究的參考文獻，試驗報告不詳或資料缺乏者，盡量聯系原作者以完整數據，使納入文獻資料更加全面、完整。

檢索詞包括：“國產氯吡格雷or泰嘉”“進口氯吡格雷or波立維”“冠心病or心肌梗死or心絞痛or急性冠狀動脈綜合征or冠狀動脈介入or PCI”。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 研究類型： 納入所有比較泰嘉與波立維治療冠心病且總樣本量大于50例的RCT，無論是否采用隱藏分配及盲法。

1.2.2 研究對象：冠心病患者，其診斷標準均符合第4版《實用心臟病學》中冠心病的診斷要點。

1.2.3 干預措施： 試驗組采用阿司匹林加泰嘉抗血小板治療，對照組采用阿司匹林加波立維抗血小板治療。

1.2.4 觀察指標： (1)主要心血管不良事件(MACE)：包括：不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、心肌梗死、心功能不全、惡性心律失常、心源性猝死及其他一些死亡原因、腦卒中；(2)血小板聚集率；(3)不良反應:包括出血、過敏(皮疹)等。

1.2.5 排除標準： (1)合并嚴重肝腎功能損害；(2)血液系統疾病；(3)妊娠及哺乳期婦女；(4)阿司匹林或氯吡格雷過敏及其他抗血小板、抗凝禁忌證；(5)感染未治愈；(6)治療后嚴重高血壓(>180/100 mm Hg)；(7)心功能NYHA IV級。

1.3 文獻質量評價 根據Cochrane系統評價員手冊5.1版偏倚風險評估標準對以下方面進行評價[2]：(1)隨機分配方案的產生；(2)分配方案的隱藏；(3)盲法的實施；(4)結果數據的完整性以及是否進行意向性分析(intention to treat，ITT)。

1.4 資料提取 仔細閱讀整篇文獻，然后進行資料提取，提取內容包括：研究樣本的入選標準和樣本量，抽樣方法，分組的方法及過程，研究對象的基線資料，干預的內容，觀察指標，隨訪持續時間，病例失訪量及是否采用ITT分析。具體數據缺失者，郵件聯系原作者，未能得到相關回復，則該研究剔除。若1個研究涉及多項RCT，則選取與本文相關數據資料。

1.5 統計學方法 Meta分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件進行。首先對同類研究間的異質性進行評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質性的可能性小，使用固定效應模型；若P<0.1，I2>50%，說明研究間具有異質性，則對其異質性來源進行分析，根據可能出現的異質性因素進行亞組分析(如亞組只有1項研究仍采用與Meta 分析相同的統計量)，若難以判斷異質性來源，采用隨機效應模型。計數資料采用相對危險度(RR)，對連續性資料，如使用測量工具相同，則采用加權均數差(MD)進行分析；若對相同變量使用不同測量工具，則采用標準化均數差(SMD)進行分析。所有分析均計算95%可信區間(95%CI)。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入研究的特征及質量 本研究最終納入24項RCT，均提及為隨機分配，且有3項描述了隨機生成的方法。1項研究為雙盲，1項研究為單盲，余未報道盲法。所有研究均未報道分配隱藏。10項研究報道了失訪并述原因，所有研究均未行ITT分析。納入的病例總數為7 577例，泰嘉組3 902例，波立維組3 675例。見表1。

2.2 MACE發生率 有20項研究[4～23]報道了2種藥物治療冠心病的MACE發生率，各項研究間無異質性(χ2=6.92,P=0.99,I2=0%)，采用固定效應模型分析，結果顯示2組差異無統計學意義(RR=0.91,95%CI 0.77～1.07,P=0.24)。見圖1。

圖1 2組患者MACE發生率的Meta分析

2.3 血小板聚集率 有4項研究[3～5,24]報道了2種藥物治療冠心病的24 h血小板聚集率變化，各研究間存在異質性(χ2=15.84,P=0.001,I2=81%)，采用隨機效應模型分析，結果顯示2組差異無統計學意義(WMD=-0.82,95%CI -3.00～1.36,P=0.46)。見圖2。

圖2 2組患者24 h血小板聚集率的Meta分析

2.4 不良反應發生率 有22項研究[5～26]報道了2種藥物治療冠心病時的不良反應發生率，根據出血發生率與過敏反應發生率進行亞組分析，其中所有研究均報道了出血發生率，各項研究間無異質性(χ2=12.06,P=0.94,I2=0%)，采用固定效應模型分析，結果顯示2組差異無統計學意義(RR=0.96,95%CI 0.78～1.20,P=0.74)，見圖3；有13項研究報道了過敏發生率(皮疹發生率)，各研究間無異質性(χ2=2.34,P=1,I2=0%)，采用固定效應模型分析，結果2組間差異無統計學意義(RR=1.09,95%CI 0.72～1.66,P=0.69)。見圖3。

表1 納入研究的基本情況

注：①MACE；②24 h血小板聚集率；③不良反應；RFD.文中提到，但無具體描述；UC.不清楚；Y.有相關報道；N.無相關報道

圖3 2組患者不良反應發生率的Meta分析

2.5 發表偏倚評價 對納入研究行漏斗圖分析，結果呈對稱的倒置漏斗圖，表明無顯著發表偏倚。見圖4。

圖4 泰嘉與波立維不良反應漏斗圖分析

3 討 論

3.1 抗血小板治療的重要性 冠狀動脈內粥樣斑塊松動、裂紋、破裂或球囊擴張及支架釋放破壞了血管內皮的完整性，使斑塊內或血管內皮基質下高度致血栓形成的物質暴露于血流中[27]，血小板黏附于血管破損處或受到活化劑作用后，通過二磷酸腺苷(ADP)結合血小板膜上特異性受體，最終導致GPIIb/IIIa被活化，在鈣離子的參與下，活化的血小板膜GPIIb/IIIa暴露出纖維蛋白原受體，并通過各自表面的GPIIb/IIIa受體結合纖維蛋白原而聚集成團形成血栓。因此，冠心病臨床治療中使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑——氯吡格雷，通過其經過肝臟作用后產生的有活性代謝產物阻斷P2Y12受體以抗血小板聚集[28]，能明顯抑制ADP、花生四烯酸和膠原誘導的血栓形成，降低MACE發生率。

3.2 療效與安全性分析 本研究遵循Cochrane系統評價原則，采用Meta分析，對泰嘉與波立維治療冠心病的安全性與有效性進行合并分析。有4項研究進行血小板聚集率的合并分析，結果數據差值較大(I2=81%)，采用隨機效應模型，結果顯示2組無明顯差異，說明泰嘉的有效性與波立維相似，分析其異質性可能由于病情輕重不同所導致。有20項研究報道了MACE發生率，異質性分析I2=0%，采用固定效應模型，結果2組亦無明顯差異。有22項研究報道了不良反應，其中13項研究報道了過敏發生率(皮疹發生率)，對上述研究進行合并分析，異質性分析均為I2=0%，2組不良反應差異無統計學意義，以上顯示了泰嘉在安全性方面與波立維相當，具備替代治療的基礎。

3.2 本研究的局限性 本研究尚存在不足：(1)目前國內缺乏大樣本、多中心、高質量的RCT；(2)雖然檢索廣泛、細致，但不免有部分資料如會議論文、增刊等難以獲取，且部分研究具體數據缺失，聯系原作者亦未能得到詳細數據，不免存在發表偏倚；(3)部分納入研究樣本量過小，尚需更多樣本量支持相關研究結果的真實、可靠性。上述相關原因使本研究證據質量下降，影響了研究結果的外推性。

綜上所述，當前證據表明泰嘉在冠心病治療中的療效和安全性與波立維相當，而泰嘉價格相對低廉，更適合國內市場，且有研究認為泰嘉似乎有更好的安全性[17]，這還需要更多嚴格按照CONSORT標準設計的高質量RCT為基石，以二次評價形式提供證據，以指導臨床應用。

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Meta-analysisoftheefficacyandsafetyintreatmentofcoronaryheartdiseasewithdomesticmadeclopidogrel

TANGDongliang,XIAHao.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvince,Wuhan430060,China

XIAHao，E-mail:xiahao1966@163.com

ObjectiveTo system review domestic clopidogrel (TaiJia) efficacy and safety in the treatment of coronary heart disease.MethodsComputer retrieval Chinese biomedical literature database (CBMdisc), China journal full text database (CJFD), Chinese Technology Journal Full-text Database (VIP), Wanfang database, retrieval date from 2000 January to 2014 January, at the same time reading the references of eligible studies, including the domestic clopidogrel (Taijia) and imported clopidogrel (Boliwei) randomized controlled trial in the treatment of coronary heart disease (RCT). Study quality was evaluated and then extracted data, Meta-analysis was performed with RevMan5.1 software.ResultsA total of 24 RCT, including 7 577 cases were enrolled. Meta-analysis showed that the platelet aggregation rate(WMD=-0.82, 95%CI -3.00-1.36,P=0.46), major adverse cardiovascular events (RR=0.91, 95% CI 0.77-1.07,P=0.24) and hemorrhage (RR=0.96, 95% CI 0.78-1.20,P=0.74), incidence of allergies (RR=1.09, 95% CI 0.72-1.66,P=0.69) were revealed no significant differences between the two medicine.ConclusionDomestic made clopidogrel has reliable efficacy and is safe in the treatment of CHD.

Coronary heart disease; Domestic made clopidogrel; Meta-analysis

430060 武漢大學人民醫院心血管內科

夏豪，E-mail:xiahao1966@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.025

2014-04-28)