依達拉奉聯合醒腦靜注射液治療急性腦出血49例 臨床療效分析

李玻，黃云，陳達健，王湘嶼

論著·臨床

依達拉奉聯合醒腦靜注射液治療急性腦出血49例 臨床療效分析

李玻，黃云，陳達健，王湘嶼

目的探討依達拉奉聯合醒腦靜注射液治療老年急性腦出血的臨床療效及對炎性因子的影響。方法將符合腦出血診斷標準的98例老年患者隨機分成觀察組和對照組各49例，對照組在常規治療基礎上給予依達拉奉，觀察組在對照組基礎上輔助給予醒腦靜治療。2組療程均為14 d，觀察2組患者的神經功能缺損(NIHSS)、蒙特利爾認知評估 (MoCA)、日常生活活動能力(ADL)評分，檢測TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子水平，并比較臨床療效。結果與治療前比較，2組患者治療后NIHSS、MoCA以及ADL評分均明顯改善(P<0.05)，且觀察組評分明顯優于對照組(P<0.05)；與治療前比較，2組治療后血漿炎性因子TNF-α、IL-1和IL-6水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組治療后第7、14天較對照組明顯降低(P<0.05)。觀察組痊愈率、總有效率分別為53.1%、95.9%，均顯著高于對照組的28.6%和75.5%，差異有統計學意義(P<0.05)。結論依達拉奉聯合醒腦靜注射液治療老年急性腦出血療效肯定，值得臨床推廣。

腦出血，急性；依達拉奉；醒腦靜注射液；炎性因子

急性腦出血(acute cerebral hemorrhage，ACH)是因長期動脈硬化高血壓引起某一硬化的動脈破裂所致非外傷性腦實質內出血，具有起病急驟、進展迅速，病情危重、致殘致死率高等特點[1]。腦出血急性期治療關鍵是保持安靜，防治繼續出血；積極抗腦水腫，降低顱壓；調整血壓，改善循環；加強護理，防止并發癥。近年來病理研究表明，自由基所致腦組織損害已被公認為缺血所致腦損害的發病機制之一，自由基清除劑亦是近年來神經保護劑研究的熱點[2]。依達拉奉是一種新型自由基清除劑，能阻止腦水腫和腦出血進展，但對患者的神經功能恢復作用有限，同時對急性腦出血致全身炎性反應綜合征(systemic inflammatory responsible syndrome，SIRS)鮮有改善作用[3]。醒腦靜注射液能盡早干預炎性細胞因子的過度釋放，同時對其神經功能恢復有促進作用[4]?，F收集我院運用依達拉奉聯合醒腦靜治療老年急性腦出血49例，進行短期臨床療效觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年6月—2013年6月我院神經外科收治的ACH患者98例，均符合1995年中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議修訂的“各類腦血管疾病診斷要點”診斷標準[5]，并經頭顱CT和MR檢查證實，排除有顱內出血史或嚴重出血傾向，嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病史，妊娠或哺乳期婦女等。按隨機數字表法將患者分成觀察組和對照組各49例。觀察組：男30例，女19例；年齡57～76(65.2±7.4)歲；病程4～21(12.4±4.2)h；按多田公式計算顱內血腫出血量18.2～34.4(25.4±6.3)ml；出血部位：左基底節15例，右基底節14例，丘腦11例，腦葉9例。對照組：男26例，女23例；年齡58～77(62.6±13.1)歲；病程5～24(10.1±4.9)h；出血量21.5～32.8(23.7±5.9)ml；出血部位：左基底節15例，右基底節14例，丘腦11例，腦葉9例。2組患者在性別、年齡、病程、出血量、出血部位等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 2組患者均給予常規治療，如絕對臥床休息、氧氣吸入、止血藥物、調控血壓(收縮壓<180 mm Hg或舒張壓<110 mm Hg，不需降壓治療)、控制血糖(血糖控制在8.3 mmol/L以下)、維持水電和酸堿平衡，處理相應并發癥。對照組在常規治療基礎上給予依達拉奉注射液(西安利君制藥有限責任公司)30 mg溶于生理鹽水100 ml中靜脈滴注，每天2次；觀察組在對照組基礎上聯合予以醒腦靜注射液(無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司)20 ml溶于5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，每天1次，連續治療14 d。

1.3 觀察指標 (1)于治療前、治療14 d后分別進行神經功能缺損量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)和日常生活活動量表(activities of daily living，ADL)評定。(2)于治療前、治療后7d 和14 d 采集肘靜脈血，采用免疫酶聯吸附法測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)以及白介素-6(IL-6)等炎性因子水平。

1.4 療效評價標準 根據1995年全國第四屆腦血管病學術會議腦卒中患者神經功能缺損程度評分標準[5]及生活狀態評分標準，分為基本痊愈：患者的語言功能、上肢運動、下肢運動、日常生活能力以及吞咽功能均已恢復正常，神經功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0級；顯效：患者的語言功能、上肢運動、下肢運動、日常生活能力以及吞咽功能基本恢復，神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；有效：患者的語言功能、上肢運動、下肢運動、日常生活能力以及吞咽功能還存在一定障礙，神經功能缺損評分減少18%～45%，病殘程度4～6級；無效：患者的語言功能、上肢運動、下肢運動、日常生活能力以及吞咽功能無顯著改善，神經功能缺損評分減少17%以下，病殘程度7級。總有效率=(基本痊愈數+顯效數+有效數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 NIHSS評分、MoCA及ADL評分比較 2組治療前的NIHSS、MoCA以及ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后均有不同程度改善(P<0.05)，且觀察組改善程度均明顯優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后NIHSS、MoCA以及ADL評分比較分)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.2 血清TNF-α、IL-1和IL-6水平比較 治療前觀察組和對照組患者血清TNF-α、IL-1和IL-6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組血清TNF-α、IL-1和IL-6水平均有顯著降低(P<0.05)；與對照組比較，治療后第3天2組各項指標水平差異不大(P>0.05)，但第7、14天后2組血清炎性因子比較有顯著差異(P<0.05)。見表2。

2.3 臨床療效 治療后觀察組基本痊愈率、總有效率分別為53.1%、95.9%，均顯著高于對照組的28.6%、75.5%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

3 討 論

急性腦出血發生后，腦內血腫可壓迫周圍正常腦組織，導致腦細胞局部缺血缺氧，進而造成腦損傷，引發一系列炎性免疫反應，首先被激活的是TNF-α，然后通過TNF-α激活細胞因子級聯反應，進而產生IL-1和IL-6等相關細胞炎性因子，同時受損的內皮細胞和血凝塊又可刺激IL-1和IL-6等大量產生，為此TNF-α、IL-1、IL-6等細胞炎性因子在動脈粥樣硬化性疾病發生發展過程中起著重要的作用，目前已經成為有關腦出血危險因素的一個研究熱點[6]。

表2 2組患者治療前后血清炎性因子水平比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

表3 2組臨床療效比較 [例(%)]

由單核巨噬細胞產生的TNF-α前炎性細胞因子，可介導炎性反應發生。動物實驗結果表明[7]，腦缺血后神經組織中TNF-α mRNA的表達均明顯增強，血漿TNF-α含量也升高，并在神經組織損傷發生發展過程中起著重要作用。作為炎性反應過程中的重要因子，IL-6能促使血管中炎性細胞向神經組織轉移，當神經細胞中IL-6濃度超過限度時可大大損傷神經細胞和血管內皮細胞，從而導致血管活性物質分泌失調，進而促進了其他炎性因子的大量釋放，影響正常凝血狀態，加速血栓形成或出血事件發生[8]，其含量越高，影響越大。IL-1是由白細胞或免疫細胞間相互作用而形成的淋巴因子，在傳遞信息，激活與調節免疫細胞，介導T、B細胞活化、增殖與分化及在炎性反應中起著重要作用。病理研究表明[9]，IL-1可作用于內皮細胞，刺激平滑肌細胞增殖，同時還可刺激血小板衍化生長因子，參與動脈粥樣硬化的發生。綜上所述，炎性因子TNF-α、IL-1和IL-6在動脈粥樣硬化發生發展過程中起著重要作用，為此通過監測治療前后血漿炎性因子變化情況，可在分子水平評價各種治療手段的臨床療效。

醒腦靜注射液主要是由天然麝香、梔子、冰片等多味中藥精制而成，可透過血腦屏障直接作用于中樞神經系統，具有醒腦止痙，清熱止血，解毒止痛之功效。其中麝香對中樞神經系統具有雙向調節作用，冰片具有清熱解毒止痛功效，能協助麝香發揮興奮中樞神經功能。動物實驗研究表明[7]，醒腦靜對家兔腦缺血再灌注損傷有一定的保護作用，醒腦靜能顯著降低血漿中TNF-α、IL-1和IL-6等指標。本組研究也發現醒腦靜輔助依達拉奉聯合用藥能顯著降低顱腦損傷患者血漿TNF-α、IL-1和IL-6水平，由此說明醒腦靜對腦出血損傷有一定的保護作用，抑制細胞因子介導的炎性反應可能是該藥的保護機制之一。此外，醒腦靜注射液還能有效清除病灶周圍自由基，防止血管內皮細胞受損，減輕神經細胞損傷，有利于受損神經功能的康復[10]。本結果發現，醒腦靜輔助依達拉奉聯合用藥后患者神經功能恢復明顯優于單用依達拉奉。短期臨床療效方面，醒腦靜輔助依達拉奉聯合用藥患者痊愈率以及總有效率亦遠遠高于單用依達拉奉。

總之，醒腦靜輔助依達拉奉聯合用藥治療急性腦出血，在促進腦細胞功能和日常生活能力恢復、修復神經功能缺損、改善患者預后等方面優于單純使用依達拉奉，值得在臨床推廣應用。

1 安麗榮，魏廣寬，王薇．醒腦靜注射液聯用依達拉奉注射液治療急性腦出血療效觀察[J]．中國中醫急癥，2012，21(6)：1001-1002．

2 楊秀平，袁建新，何洪濤，等．進展性腦梗死的影響因素[J]．中國老年學雜志，2013，33(6)：1387-1388．

3 Wang KW,Cho CL,Chen HJ,et al.Molecular biomarker of inflammatory response is associated with rebleeding in spontaneous intracerebral hemorrhage[J]. European Neurology, 2011, 66(6): 322-327.

4 吳崢嶸．依達拉奉聯合醒腦靜注射液治療急性腦出血的臨床效果研究[J]．白求恩軍醫學院學報，2013，11(1)：11-13．

5 中華神經科學會．各類腦血管疾病的診斷要點及臨床神經功能缺損程度評分標準(1995)[J]．中華神經科雜志，1996，29(6)：379．

6 Sunletal YZ.Combined effects of a neutrophil elastase inhibitor sivelestat sodium anda free radical scavenger edaravone on lipopolysaccharid-induced acute lung injury inrats[J]. Inflammation Research, 2012, 61(6): 563-573.

7 陳壽權，王萬鐵，王明山，等．醒腦靜對家兔腦缺血再灌流時TNF、IL-1β、IL-6水平及腦超微結構影響的實驗研究[J]．中國急救醫學，2000，20(11)：637-639．

9 Kikuchi K,Kawahara KI,Uchikado H,et al.Potential of edaravone for neuroprotection in neurologic diseases that do not involve cerebral infarction[J]. Experimental and Therapeutic Medicine, 2011, 2(5): 771-775.

10 朱春然，徐重白．醒腦靜注射液對急性腦出血患者血清hs-CRP、IL-6的影響[J]．南京中醫藥大學學報，2013，29(3)：280-282．

ObservationofedaravoneandXingnaojinginjectionintreatmentofpatientswithacuteintra-cerebralhemorrhage

LIBo,HUANGYun,CHENDajian,WANGXiangyu.

DepartmentofNeurosurgery,SanyaPeople'sHospital,HainanProvince,Sanya572000,China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of edaravone combined withXingnaojinginjection in the treatment of senile acute cerebral hemorrhage and its effect on inflammatory factors.MethodsAccording to standard diagnosis of cerebral hemorrhage, 98 cases of elderly patients were randomly divided into observation group and control group with 49 cases in each group, the control group on the basis of conventional therapy, given edaravone, the observation group were given edaravone,Xingnaojinginjection treatment. The 2 groups were treated for 14 d, neurologic function deficit score (NIHSS), the Montreal cognitive assessment (MoCA), activities of daily living (ADL) score of the 2 groups were assessed, the detection of levels of inflammatory factors of TNF-alpha, IL-1, IL-6 were recorded, and observed the clinical curative effect.ResultsCompared with those of before treatment, after treatment 2 groups' NIHSS, MoCA and ADL score were significantly improved (P<0.05), the observation group was significantly better than the control group (P<0.05); compared with before treatment, after treatment 2 groups' plasma levels of inflammatory factor were significantly reduced (P<0.05), and the observation group 7 daus.14 days after treatment were significantly lower than the control group (P<0.05). In observation group, the cure rate was 53.1%, the total efficiency was 95.9%, significantly higher than those of control group of 28.6% and 75.5%, the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionEdaravone combined withXingnaojinginjection in the treatment of elderly patients with acute intra-cerebral hemorrhage, and it is worth for clinical promotion.

Cerebral hemorrhage, acute; Edaravone;Xingnaojinginjection; Inflammatory factor

572000 海南省三亞市人民醫院神經外科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.004

2014-03-17)