纈沙坦對冠心病患者脂聯素和血管內皮功能的影響

鄒燕，劉翠中，汪雁歸

論著·臨床

纈沙坦對冠心病患者脂聯素和血管內皮功能的影響

鄒燕，劉翠中，汪雁歸

目的探討纈沙坦對冠心病患者脂聯素和血管內皮功能的影響。方法將40例冠心病患者隨機分為2組，常規治療組20例給予阿司匹林和酒石酸美托洛爾(倍他樂克)，纈沙坦組20例給予常規治療加纈沙坦。治療前和治療8周后，采用超聲多普勒法測定血流介導的肱動脈舒張反應(FMD)，并檢測治療前后患者血漿脂聯素水平和一氧化氮(NO)水平。結果與治療前比較，常規治療組肱動脈基礎內徑、FMD、NO、脂聯素水平均無顯著變化(P>0.05)，纈沙坦組除肱動脈基礎內徑外，其余指標均顯著升高(P<0.05，P<0.01)。與常規治療組相比，纈沙坦組治療后FMD、脂聯素、NO水平均明顯增加(P<0.05，P<0.01)。2組治療前后血壓水平均無明顯變化。FMD與脂聯素水平(β=0.308，P<0.05)和NO水平(β=0.417，P<0.05)均呈正相關。結論纈沙坦可能通過增加冠心病患者血漿中脂聯素水平改善血管內皮功能。

纈沙坦；冠心病；脂聯素；血管內皮功能；一氧化氮

動脈粥樣硬化早期即可出現血管內皮功能失調，而且在冠心病的進展中起著重要作用，因此逆轉血管內皮功能減退的治療方法受到廣泛關注。多項研究證明血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦有獨立于降壓以外的作用，如改善血管內皮功能的作用。而脂聯素(adiponectin, APN)是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[1，2]，具有抗動脈粥樣硬化、調節糖脂代謝、改善胰島素抵抗等多種重要的生物學功能[3～5]。本試驗通過檢測冠心病患者肱動脈血管舒縮功能和測定血漿APN及一氧化氮(nitric oxide, NO)水平，以觀測纈沙坦對冠心病患者血管內皮功能的影響，并初步探討其可能機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年4月—2009年3月本院收治的冠心病患者40例，入選標準：(1)有典型心絞痛發作且經心電圖證實；(2)冠狀動脈造影發現至少有1支冠狀動脈狹窄>50%。排除標準：(1)對本藥過敏；(2)急性冠狀動脈綜合征；(3)合并中度以上高血壓患者，左室射血分數(LVEF)<40%；(4)肝腎功能不全者；(5)有糖尿病、腦血管意外病史；(6)合并周圍血管疾病。40例隨機均分為常規治療組和纈沙坦組，每組20例。2組患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均要求改善生活方式，如正在服用調脂、降壓、抗氧化劑、抗生素等藥物，均要求停止2周后開始治療，如無相關用藥史，可立即給予治療。常規治療組使用阿司匹林100 mg/d和酒石酸美托洛爾25 mg口服，每天2次；纈沙坦組在常規治療基礎上加用纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產)80 mg/d。2組均治療8周。若在治療過程中出現胸痛僅用短效硝酸甘油制劑。

1.3 觀察指標 治療前及治療8周后空腹抽取肘靜脈血6 ml，測定血清APN、NO及肝腎功能及血糖等生化指標，并在清晨起床前測基礎血壓。所有患者均行心臟彩色超聲測定左心室射血分數。

1.3.1 肱動脈舒縮功能測定： 采用美國Acuson 128XP/10型彩色多普勒二維超聲顯像儀和7.0 MHz線性探頭，分別測定受試者含服硝酸甘油后的肱動脈內徑變化。患者臥位休息至少10 min后，右上肢外展15°，掌心向上，以右臂肘上2～15 cm處的肱動脈為靶目標，用超聲取其縱切面，獲得清晰圖像后固定探頭位置不變，測量其心室舒張末期時前后內膜之間的距離。測得肱動脈基礎內徑后，給予舌下含服硝酸甘油0.5 mg，4 min后再次測量肱動脈內徑。重復3個心動周期，并取其平均值。血流介導的肱動脈舒張(flow-midiated dilatation, FMD)以反應性充血后肱動脈內徑相對于基礎內徑的百分率表示。

1.3.2 實驗室檢查： (1)APN：取清晨空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心5 min，取血漿保存于-70℃冰箱，同批采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定，試劑盒購自Phoenix Pharmaceuticals. Inc(美國)，按照試劑盒說明書操作。(2)NO：取清晨空腹靜脈血3 ml置于含2%乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)的塑料離心管中，混勻后3 000 r/min離心10 min，取血漿保存于-30℃冰箱，同批用硝酸還原酶法測定NO濃度，試劑盒購自北京生物工程有限公司。

2 結 果

2.1 一般資料比較 2組患者在性別、年齡、危險因素、左心室功能等方面比較差異無統計學意義(P﹥0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 觀測指標變化 治療前肱動脈基礎內徑、FMD、NO、脂聯素比較，2組差異無統計學意義(P﹥0.05)；治療后常規治療組各指標無明顯變化(P﹥0.05)，纈沙坦治療組除肱動脈基礎內徑外，其余各指標均增高(P<0.05，P<0.01)，且均明顯高于常規治療組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組血管內皮功能相關指標和APN水平比較

注:與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與常規治療組治療后比較，cP<0.05，dP<0.01

2.3 血壓變化 常規治療組治療前的收縮壓為(134.4±17.6)mm Hg、舒張壓為(85.4±13.2)mm Hg，治療8周后收縮壓為(130.5±13.5)mm Hg、舒張壓為(82.4±12.2)mm Hg；纈沙坦組治療前的收縮壓為(130.8±18.5)mm Hg、舒張壓為(83.2±11.7)mm Hg，治療8周后收縮壓為(128.8±18.2)mm Hg、舒張壓為(80.4±10.6) mm Hg。治療前后2組血壓無顯著性差異(P>0.05)。

2.4 相關性分析 直線相關分析發現年齡、肱動脈基礎內徑、血壓、脂聯素與FMD顯著相關(Pearson相關系數分別為0.324、-0.287、0.904、0.293，P<0.05或P<0.01)。再以FMD作為因變量，上述指標作為自變量，進行多因素線性逐步回歸分析發現，與FMD獨立相關的因素為血漿脂聯素水平(復相關系數r=0.658，決定系數r2=0.324，F=19.364，P<0.05)和NO水平(復相關系數r=0.737，決定系數r2=0.522，F=24.349，P<0.01)，FMD與脂聯素水平(β=0.308，P<0.05)及NO水平(β=0.417，P<0.05)均呈正相關。

3 討 論

內皮功能失調是動脈粥樣硬化的始動環節，在冠心病的發生發展中起非常重要的作用，其主要表現為血管內皮依賴性舒張功能異常。這種功能異常除了冠狀動脈外，同時還會累及周圍動脈如股動脈和肱動脈。現在已明確知道冠狀動脈血管內皮依賴性血管舒張功能和肱動脈具有高度相關性，因此臨床上往往通過超聲檢測肱動脈FMD來評價冠狀動脈的內皮功能[6]。現已發現冠心病患者FMD明顯下降[7，8]，因此在冠心病早期，評價并探索逆轉內皮功能減退的治療措施及其機制有重要臨床意義。本研究發現，常規治療對內皮依賴性血管舒張功能的影響無統計學意義，而纈沙坦治療能顯著改善FMD，證實了纈沙坦能一定程度地逆轉冠心病患者受損的血管內皮功能，目前機制尚不完全明確。試驗中觀察到纈沙坦改善冠心病患者內皮舒張性并不依賴于硝酸甘油等外源性血管擴張劑，而且纈沙坦治療前后患者的血壓沒有顯著變化，說明其改善血管內皮舒張功能的機制是不依賴于其降壓效應的。

APN是源于脂肪組織的激素，主要以內分泌方式存在于血液循環，參與調節糖脂代謝[9～12]。大量研究表明，APN與靶器官相應受體結合后具有抗動脈硬化、改善內皮功能、減弱血管壁的炎性反應、改善血管重構、增加胰島素敏感性等效應[5]，而且隨著動脈粥樣硬化的發生發展，APN水平呈進行性下降[3，4]。Chen等[13]發現APN能增加牛主動脈內皮細胞NO產生量，此后Tan等[14]在體外培養的人主動脈內皮細胞中進行研究，發現APN與內皮依賴的血管擴張有關，內皮細胞可以表達APN受體，APN可以增加內皮細胞表達NO，低APN水平與內皮功能失調有顯著相關[15]。因此提示APN具有胰島素樣血管活性作用，通過促使內皮細胞NO生成增加而增強內皮依賴性血管舒張功能。Lin等[16]發現APN可促進內皮一氧化氮合酶(eNOS)/熱休克蛋白90(HSP90)復合體的形成，并增強eNOS/HSP90的穩定性，從而增加NO的生成，減少與HSP90解偶聯的eNOS依賴的超氧陰離子的生成，抑制血管緊張素II(Ang II)引起的內皮細胞凋亡，實現APN對內皮細胞的保護。

本試驗觀察到纈沙坦能使APN水平明顯增高，且NO水平明顯增加，并且FMD與APN和NO水平呈獨立正相關關系，因此推測纈沙坦可能通過提高APN水平抑制ATII引起的內皮細胞凋亡，增加血漿NO從而改善內皮依賴性血管舒張功能。本研究不足之處是病例數較少，治療時間較短，關于纈沙坦提高APN水平的機制尚有待進一步研究。

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Theeffectofvalsartanonadiponectinandvascularendothelialfunctionincoronaryarterydisease

ZOUYan,LIUCuizhong,WANGYangui.

DepartmentofGeriatrics,HunanProvincialPeopleHospital,Changsha410005,China

LIUCuizhong，E-mail:546809981@qq.com

ObjectiveTo investigate the effects of valsartan on adiponectin and endothelial function in patients with coronary heart disease.MethodsForty patients were randomly divided into 2 groups, the conventional treatment group of 20 cases treated with aspirin and tartaric acid metoprolol (Betaloc), valsartan group of 20 cases were given conventional treatment and valsartan.Before and 8 weeks after treatment, ultrasonic Doppler examination were performed for the determination of brachial artery flow mediated vasodilation (FMD) before and after treatment, and patients' plasma adiponectin levels and nitric oxide (NO) level.ResultsCompared with before treatment, the conventional treatment group of the brachial artery diameter, FMD, NO, adiponectin level had no significant changes (P>0.05), valsartan group except brachial arteries, other indexes were significantly elevated (P<0.05,P<0.01). Compared with the conventional treatment group, after treatment, valsartan group's FMD, adiponectin, NO levels were significantly increased (P<0.05,P<0.01). Before and after treatment, blood pressure levels in the 2 groups had no obvious change. FMD and adiponectin levels (β=0.308,P<0.05) and NO (β=0.417,P<0.05) were positively correlated.ConclusionThe valsartan could improve endothelial function in patients with coronary heart disease by increasing adiponectin levels.

Valsartan; Coronary heart disease; Adiponectin; Endothelial function; Nitric oxide

410005 長沙，湖南省人民醫院老年病科

劉翠中，E-mail:546809981@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.002

2014-03-12)