孕婦抗磷脂抗體胰島素樣生長因子-I與胎兒生長受限的相關性研究

班正賀 黎麗嫦 翁碧艷

[摘要] 目的 探討胎兒生長受限（FGR）孕婦抗心磷脂抗體（ACA）與胎盤組織胰島素樣生長因子- I（IGF-I）表達水平間的關系及兩者在FGR發生中的作用。 方法 采用酶聯免疫吸附法（ELISA法）測定63例正常足月妊娠孕婦（對照組）及63例胎兒生長受限孕婦(研究組)血清中ACA-IgG、IgM；利用免疫組織化學方法及多媒體彩色病理圖像分析技術測定胎盤組織IGF-I表達水平。 結果 研究組抗心磷脂抗體陽性率為19.0%，對照組為3.2%，兩組比較，有顯著性差異（P＜0.05）; 研究組胎盤組織IGF - 1表達水平明顯低于對照組（P＜0.05） ；ACA陽性組與ACA陰性組兩組比較，胎盤組織IGF-I表達水平無顯著差異（P＞0.05），胎盤重量、胎兒體重有顯著差異（P＜0.05）。 結論 孕婦血清ACA陽性或胎盤組織IGF-I表達水平下降是導致FGR的危險因素之一，ACA是否也會導致胎盤組織IGF-I表達水平下降有待進一步研究。

[關鍵詞]胎兒生長受限；胰島素樣生長因子Ⅰ；抗心磷脂抗體

[中圖分類號] R714.5???[文獻標識碼] A???[文章編號] 2095-0616（2014）08-13-03

Correlation study of pregnant women's antiphospholipid antibody and insulin-like growth factor I and fetal growth restriction

BAN?Zhenghe1??LI?Lichang1??WENG?Biyan2

1.Guangzhou Baiyun District First People's Hospital,Guangzhou 510410,China;2.Guangzhou Baiyun District Red Cross Hospital,Guangzhou 510545,China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between the pregnant women's expression levels of anti-cardiolipin antibody (ACA) and placental tissue insulin-like growth factor-1 (IGF-I)and their role in fetal growth restriction (FGR). Methods The enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the serum ACA-IgG and IgM of 63 pregnant women with normal full-term pregnancy (control group)and 63 patients with fetal growth restriction(study group);The immunohistochemical method and multimedia color pathological image analysis technique were used to measure the IGF-I expression level in placenta tissues. Results The positive rate of ACA in the study group was 19.0% and that in the control group was 3.2%,with significant difference between the two groups(P＜0.05);The study group was significantly lower than the control group in the IGF-I expression level in placenta tissues(P＜0.05); The ACA positive group and the ACA negative group were not significantly different in the IGF-I expression level in placenta tissues(P＞0.05),but were significantly different in placenta weight and fetal body weight (P＜0.05). ConclusionPositive serum ACA or decreased IGF-I expression levels in placenta tissues of the pregnant women is one of the risk factors of FGR.Whether ACA can decrease the IGF-I expression level in placenta tissues needs further study.

[Key words] Fetal growth restriction;Insulin-like growth factor I;Anti-cardiolipin antibody

胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）是圍生期的重要并發癥之一，是造成圍產兒發病率和死亡率增高的重要原因之一。FGR迄今病因尚未完全闡明，其中血液高凝狀態和母嬰某種生長因子或某種酶的缺乏或丟失等因素已被認為是導致FGR的高危因素。類胰島素因子-I（insulin-like

growth factor-I，IGF-I）是一種多功能的細胞調節因子，可通過多種途徑影響胎兒生長發育。抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）是一種新型的自身免疫性抗體，影響胎盤結構及破壞其功能，導致母胎物質交換障礙和胎兒的慢性缺氧，造成FGR等不良妊娠的發生。本研究主要通過測定孕婦血清ACA和胎盤組織IGF-I表達水平，探討其與FGR發生的相關性，現報道如下。

表1??研究組和對照組間各指標比較

組別 n 胎盤組織IGF-I表達水平（積分光密度） 胎盤重量（g） 胎兒體重（g） ACA陽性率（%）

對照組 63 133.9±18.5 541.9±67.4 3246.8±284.7 3.2

研究組 63 97.0±19.7 437.9±49.7 2301.6±247.6 19.0

P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

1?資料與方法

1.1?一般資料

選擇自2012年10月～2013年12月在本院住院孕婦共126例，FGR孕婦63例，正常孕婦63例，均為初產婦，月經周期正常，無其他妊娠合并癥，單胎妊娠，胎兒無先天畸形。末次月經記憶清楚，孕齡自末次月經d1起推算，并結合早孕時臨床或超聲檢查核對孕齡。兩組在年齡、孕周、不良產史、營養狀況、吸煙、酗酒等方面無顯著差異。孕婦年齡為17～43歲，孕周為34～42周。

1.2?FGR診斷標準

孕37周后，胎兒出生體重＜2500g：或低于同孕齡平均體重的2個標準差；或低于同孕齡正常體重的第10百分位數（診斷標準按樂杰主編的第7版《婦產科學》）[1]。

1.3?方法

1.3.1?標本收集?兩組孕婦分娩前記錄孕齡，抽取外周靜脈血4mL，血樣自然凝固后，經2000r/min離心15min，留取血清于-30℃保存，待集中測定。分娩后或剖宮產術后，取胎盤組織1.0cm×1.0cm×1.0cm浸泡于10%甲醛緩沖液中16～24h，經24h脫水后石蠟包埋保存至測定，實驗前以5μm連續切片。

1.3.2?測定方法?血清中ACA采用酶聯免疫吸附法（ELISA法）測定，試劑由浙江伊利康生物公司提供；胎盤組織IGF-I表達水平采用免疫組化結合多媒體彩色病理圖像分析技術定量測定，試劑由美國Lab Vision公司提供。

1.4?統計學方法

采用SPSS13軟件進行統計學分析，計量資料以（）表示，兩組間均數比較采用t檢驗，陽性率比較采用x2檢驗。相關分析采用Pearson相關分析法。以P＜0.05為差異有顯著性。

2?結果

2.1?研究組與對照組間各指標比較

研究組胎盤組織IGF-I表達水平、胎盤重量、胎兒體重明顯低于對照組（t=10.83，P＜0.05；t=9.87，P＜0.05；t=19.89，P＜0.05）；研究組ACA（IgG/IgM）陽性12例，陽性率19.0%，對照組ACA（IgG/IgM）陽性2例，陽性率3.2%，兩組比較，有顯著性差異（x2=8.036，P＜0.05）。見表1。

2.2?ACA陽性組（14例）與ACA陰性組（112例）間各指標比較

兩組比較，胎盤組織IGF-I表達水平無顯著差異（t=1.47，P＞0.05），胎盤重量、胎兒體重有顯著差異（t=4.21，P＜0.05；t=2.45，P＜0.05）。

2.3胎盤組織IGF-I表達水平與胎盤重量、胎兒體重關系

胎盤組織IGF-I表達水平與胎盤重量、胎兒體重呈正相關（r=0.389、0.573，P＜0.05）。

3?討論

3.1?孕婦血清ACA與FGR的關系

抗心磷脂抗體是結合在細胞膜上磷脂抗原中的一種IgG、IgA、IgM型抗體，可累及多系統、多器官，是一種新型自身免疫性抗體，是抗磷脂抗體中最具代表性的一種，與自身免疫性疾病、不良妊娠結局和血栓性疾病密切相關。多數學者認為ACA導致FCR的機理可能是：ACA作用于血管內皮細胞和血小板膜上的心磷脂，損傷血管內皮，前列腺素I2（PG I2）合成降低，激活血小板，使血小板黏附、聚集，釋放血栓素A2（TX A2），使PG I2/TX A2比例失衡；抑制抗凝血酶Ⅲ及抗凝血蛋白Ⅰ；干擾蛋白C的活化，降低蛋白C和蛋白S對V因子的滅活；最終致全身血小板張力及效應增加，凝血功能亢進、微血栓形成，多器官缺血、缺氧[2-3]。黃曙光等[4]發現，ACA陽性產婦的胎盤內滋養層細胞胞漿和絨毛血管壁有免疫復合物沉積，部分血管壁有強陽性物質聚集，向官腔突出，使管腔變小。使胎兒正常供血供氧受到影響，免疫復合物的沉積激活補體系統，使毛細血管通透性增高，導致胎盤結構和功能破壞，影響母胎之間物質交換障礙，造成FGR等不良妊娠的發生。本研究中，FGR組ACA陽性率為19.0%，對照組為3.2%，兩組間差異顯著（P＜0.05），提示ACA陽性可能是孕婦發生FGR的原因之一。

3.2?IGF-I與FGR的關系

IGF-I是一種多肽激素，能調節多種類型細胞的增殖與分化，并具有胰島素樣代謝作用，是促進胎兒及胎盤生長發育的主要調節因子[5-6]。體內IGF-I以肝臟為主要來源，但胎兒循環中的IGF-I來自于胎兒組織和胎盤[7]。同時，IGF-I能抑制胎盤組織中的某些前列腺類血管收縮因子如TX A2及前列腺素F2a的釋放，使胎盤血管阻力下降。其表達水平降低可能會引起血管舒縮功能機制失調，導致小動脈痙攣缺血，易形成胎盤微血栓形成，造成胎盤血流灌注和功能障礙，影響母胎之間物質交換障礙，而母體的營養因素是導致FGR的首要因素[8-9]。Harding等[10]發現，母體IGF-I可能通過改變胎盤血流，使胎兒從母體獲得更多營養，增加IGF-I的分泌及生物利用度，影響胎兒的生長。有研究發現切除部分胎盤所致羊FGR，胎羊臍血中IGF-I水平及組織IGF-I mRNA表達水平均低于正常組，說明胎盤發育及功能不僅影響到臍血中IGF-I水平還影響到胎兒組織IGF-I的合成。孕母及胎兒血清中IGF-I降低，會導致胎盤代謝和營養物質轉運功能下降，胎兒同化過程減緩，終致FGR的發生，可見IGF-I與胎盤發育兩者互相影響，互相促進。學者證明，胎盤可能通過分泌胎盤泌乳素及生長激素而直接刺激母體，產生IGF-I。IGF-I在母體和胎兒之間的分泌是各自獨立的，IGF-I不能通過胎盤，其機制可能是IGF-I分子量較大[11-12]。因此胎兒要得到最佳的生長可能要依靠母親和胎兒IGF-I水平的共同提高。在本研究中，FGR組的胎盤組織IGF-I表達水平較對照組明顯降低，兩組間差異顯著（P＜0.05），并且IGF-I表達水平與胎盤重量、胎兒體重呈正相關（r=0.389，0.573，P＜0.05），說明胎盤組織IGF-I表達水平的高低影響了胎兒生長發育、胎盤生長發育及功能，是導致FGR的原因之一，持續低的IGF-I水平會影響FGR胎兒產后追趕生長的速度，是反映今后生長緩慢的指征。

3.3?IGF-I與ACA的關系

Meroni[13]等認為，滋養細胞表面表達帶負電的磷脂與帶正電荷的磷脂結合蛋白結合后，被抗磷脂抗體（APA）認識，結合后會對滋養細胞成熟產生極大影響，導致缺陷胎盤形成。IGF-I主要由絨毛膜小葉合體滋養細胞及胎膜的平滑絨毛層細胞等合成，本研究開始認為由于ACA的作用會引起胎盤的內分泌功能障礙，導致胎盤IGF-I表達水平降低，加重FCR的發生。但本研究顯示，ACA陽性組胎盤組織IGF-I表達水平與陰性組對比無顯著性差異（P＞0.05），胎盤重量、胎兒體重有顯著差異（P＜0.05），也有可能是病例數少的原因。

綜上所述，孕婦血清ACA陽性或胎盤組織IGF-I水平下降是導致FGR的危險因素之一，ACA是否也會導致胎盤組織IGF-I表達水平下降有待進一步研究。

[參考文獻]

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（收稿日期：2014-02-03）