基底細胞樣乳腺癌分子分型的臨床意義

宋秀平+劉爽

[摘要] 目的 探討乳腺癌分子分型中基底細胞樣型的臨床病理特征和診斷意義。 方法 用免疫組化方法，觀察16例基底細胞樣乳腺癌的免疫表型的特點，研究該組乳腺癌表達基底細胞樣免疫表型與臨床病理特征和Ki67及P53表達的關(guān)系。 結(jié)果 基底細胞樣乳腺癌具有推進性生長，地圖樣壞死及組織學(xué)級別高的特點，免疫組化ER，PR，HER2為三陰性，對確定診斷的標(biāo)記物CK14，CK5/6，及EGFR的表達結(jié)果：3例3項均陽性，4例表達CK14，CK5/6陽性，9例表達CK5/6陽性。 結(jié)論 基底細胞樣乳腺癌具有獨特的形態(tài)學(xué)特征，特殊的免疫表型CK5/6聯(lián)合EGFR在診斷中起決定性作用，Ki67及P53對判斷預(yù)后具有實際意義。

[關(guān)鍵詞] 基底細胞樣乳腺癌；免疫表型；分子分型

[中圖分類號] R737.9 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）06-21-03

乳腺癌已經(jīng)成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，具有高度異質(zhì)性，即便是同種類型治療效果及預(yù)后也存在很大的差異。2000年P(guān)erou[1]應(yīng)用基因芯片技術(shù)對乳腺癌的基因表型進行了研究，根據(jù)基因表達譜的差異對乳腺癌進行了分子分型：管腔型，正常乳腺樣型，HER-2高表達型和基底細胞樣型，其中基底細胞樣型因具有最高的增殖指數(shù)和不良的預(yù)后，引起了病理工作者的重視，Nielsen等[2]又研究出用免疫組化代替基因表型進行診斷的方法，乳腺癌分子分型被常規(guī)應(yīng)用成為可能，為了幫助臨床工作者根據(jù)形態(tài)學(xué)特點及免疫表型有效地將基底細胞樣乳腺癌鑒別出來，本文通過對我院近4年發(fā)生的16例基底細胞樣乳腺癌進行回顧性研究，對免疫表型的選擇進行探討，進一步證實基底細胞樣乳腺癌分子分型的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集新民市人民醫(yī)院病理科2010年1月～2013年12月乳腺癌標(biāo)本128例，從中選取已診斷具有基底細胞樣免疫表型的標(biāo)本16例，其組織學(xué)分型為浸潤性導(dǎo)管癌14例，浸潤性微乳頭狀癌1例，髓樣癌1例。乳腺TNM分期：1期4例，2期10例，3期2例；細胞核級別：1級0例，2級9例，3級7例。有3例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余13例未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

標(biāo)本均用10%中性甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)切片，我們對其進行ER，PR，HER-2，E-cadherin，Ki67，CK5/6重新標(biāo)記，并進一步補充標(biāo)記CK14，EGFR，P53。免疫組化采用Envision法，AEC顯色，即用型抗體均購于福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司，判定標(biāo)準(zhǔn)參考Gatalica[3]的H-Score：ER，PR，Ki67，P53為細胞核陽性，HER2，EGFR，E-cadherin為細胞膜陽性，CK5/6，CK14為細胞膜和細胞質(zhì)陽性，染色強度依次為：無色，淡黃色，棕黃色，棕褐色，染色范圍陽性細胞百分比依次為：0，<25%，25%～50%，>50%。染色強度與染色范圍的乘積結(jié)果為免疫組化判讀結(jié)果：陰性，陽性，陽性結(jié)果又分為弱陽性（+），強陽性（++～+++）。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

患者均為女性，患者年齡為41～68歲，首發(fā)癥狀均為乳腺單發(fā)腫物，臨床觸診腫物硬，活動度差，腫物直徑在1.1～2.8cm之間，有3例手術(shù)時已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨訪過程中16例基底細胞樣乳腺癌中，2年復(fù)發(fā)3例，有3例術(shù)后2～3年發(fā)生多處轉(zhuǎn)移。其余非基底細胞樣乳腺癌112例中，2年復(fù)發(fā)1例，3年中發(fā)生轉(zhuǎn)移的1例。隨訪過程中，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者均到病理科借閱原始檔案資料。

2.2 形態(tài)學(xué)特征

組織學(xué)分型以浸潤性導(dǎo)管癌為主，共14例，浸潤性微乳頭狀癌1例，髓樣癌1例。癌細胞均表現(xiàn)為實性巢狀，片狀生長，無明顯腺管結(jié)構(gòu)，癌細胞出現(xiàn)合體細胞樣細胞，核仁明顯，細胞間界限不清，有不同程度淋巴細胞浸潤，有12例呈推進性生長，10例出現(xiàn)地圖樣壞死，癌細胞核/質(zhì)比高，組織學(xué)分級2～3級，還常見透明細胞，梭形細胞及鱗狀上皮分化。

2.3 免疫表型

16例基底細胞樣乳腺癌，經(jīng)過重新做免疫組化染色，結(jié)果與最初診斷是一致的，ER，PR，HER2，CKH，E-Cadherin，CK5/6，CK14，EGFR，Ki67，P53這9項的具體結(jié)果是：ER，HER-2均為陰性，PR陽性1例.陰性15例。CK5/6，CK14，EGFR三項都陽性的有3例，EGFR及CK14陽性的4例，9例表達CK5/6陽性（圖1、2）。E-Cadherin陽性，P53陽性，Ki67高表達（圖3、4）。

3 討論

總結(jié)文獻[4]及結(jié)合本次實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)基底細胞樣乳腺癌大多數(shù)組織學(xué)形態(tài)為浸潤性導(dǎo)管癌，也可以發(fā)生在其他特殊類型及化生性癌[5]，腫瘤邊緣為推擠性，有不同程度的壞死和淋巴細胞浸潤，癌細胞呈實性巢狀及緞帶狀，細胞異型明顯，具有細胞核異型性大，級別高的特點，這些特殊的組織學(xué)形態(tài)得到病理學(xué)者的一致認同，我們更多的目光是放在臨床病理診斷工作中更有意義的手段。

基底細胞樣乳腺癌是從分子角度上定義的，強調(diào)其具有一種獨立的乳腺癌基因表型，其形態(tài)學(xué)不具備診斷的決定性，很大程度上依賴于代替基因檢測的免疫表型測定，當(dāng)今，乳腺癌檢測ER，PR，HER-2已經(jīng)成為常規(guī)項目，當(dāng)出現(xiàn)二陰或三陰性[6]乳腺癌結(jié)果時，我們就要進一步加強CK5/6，CK14及EGFR[7]的補充檢測，這3種抗體是已經(jīng)得到普遍的認可和應(yīng)用。正常乳腺基底樣/及肌上皮樣細胞表達基底細胞型角蛋白，基底細胞樣乳腺癌與其具有相似的免疫表型，包括CK5/6，CK14，本組統(tǒng)計結(jié)果與國內(nèi)認可的診斷標(biāo)準(zhǔn)：ER，HER-2陰性，CK5/6和（或）EGFR陽性基本符合，結(jié)合形態(tài)學(xué)改變，我們可以確定本組基底細胞樣乳腺癌的診斷。對于髓樣癌具有相同的免疫組化結(jié)果，卻值得推敲，畢竟髓樣癌具有良好的預(yù)后與基底細胞樣乳腺癌是有差異的，我們可以懷疑免疫表型代替基因檢測的重合率，其分子分型的特異性指標(biāo)還需要延伸。本組病例中，有9例對CK5/6強陽性表達，證實基底細胞樣乳腺癌最有效的角蛋白是CK5/6，符合CK5/6是基底細胞樣乳腺癌的特異性指標(biāo)的報道[8]。EGFR在正常乳腺組織基底細胞層邊緣的間質(zhì)細胞中表達，在基底細胞乳腺癌中也表達，CK5/6聯(lián)合EGFR和CK14構(gòu)成一組標(biāo)記物，可以完成對這一類乳腺癌的篩選。endprint

128例乳腺癌中，發(fā)生基底細胞樣乳腺癌16例，占乳腺癌總數(shù)比例12.5%，與文獻報道基底細胞樣乳腺癌發(fā)生率10%～17%[9]是符合的。本組實驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)認證了基底細胞樣乳腺癌的發(fā)生率的統(tǒng)計學(xué)意義。

基底細胞樣乳腺癌因其具有特殊的生物學(xué)行為和不良的臨床預(yù)后，已被列為一個單獨的亞型，在臨床及組織學(xué)分級一致的情況下，基底細胞樣乳腺癌的臨床緩解期和總生存期比其它乳腺癌要短，易早期復(fù)發(fā)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，有研究表明[10]，基底細胞樣乳腺癌惡性度高，還具有特殊的轉(zhuǎn)移途徑，易轉(zhuǎn)移到腦及內(nèi)臟器官，而不是骨轉(zhuǎn)移。本次實驗結(jié)果中，16例基底細胞樣乳腺癌病人隨訪到3例復(fù)發(fā)，3例轉(zhuǎn)移，有2例轉(zhuǎn)移到肝臟及肺，有1例轉(zhuǎn)移至骨，這一結(jié)果對其轉(zhuǎn)移的特殊途徑不能完全一致，還需更多的研究去論證，復(fù)發(fā)的周期小于3年的病例達到18.75%，這與非基底細胞樣乳腺癌3年內(nèi)復(fù)發(fā)偶見形成鮮明對比，這一結(jié)果更提醒我們加強日常工作中對其進行進一步的篩查。

P53[11]作為轉(zhuǎn)錄因子，可以保持基因的穩(wěn)定性，該基因突變是評估乳腺癌預(yù)后的重要因素。Ki67抗原的高表達反映了腫瘤細胞的增殖活性，作為獨立指標(biāo)在判斷預(yù)后趨勢方面是有意義的，P53基因突變及Ki67在基底細胞樣乳腺癌中的高表達，提示了基底細胞樣乳腺癌的預(yù)后不良，具有高侵襲性的特點，從而認定其早期發(fā)生轉(zhuǎn)移是可能的。

在治療中，分子分型對治療方案的選擇提供更重要的參考價值，基底細胞樣乳腺癌對激素及三苯氧胺不敏感，治療手段單一，核心藥物是蒽環(huán)類，含有表阿霉素+環(huán)磷酰胺的化療方案[12]，可能有較高的無病生存時間，但目前對基底細胞樣乳腺癌治療敏感的化療藥物仍無明確報道，更多的是靶向治療的研究。目前在臨床病理診斷中，對基底細胞樣乳腺癌我們已經(jīng)開始在組織學(xué)分型之后，明確進行標(biāo)注，但是，個體化治療的效果還不盡如人意，對于與激素息息相關(guān)的乳腺癌，抗體卻表現(xiàn)為三陰性，我們?nèi)匀黄诖龑准毎麡尤橄侔┡c激素的必然聯(lián)系進行研究，尋找更有效的治療方法。

[參考文獻]

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[12] 何偉麗，王寧霞.乳腺癌分子分型及其臨床意義[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志，2012，8（5）：550-552.

（收稿日期：2014-01-10）endprint

128例乳腺癌中，發(fā)生基底細胞樣乳腺癌16例，占乳腺癌總數(shù)比例12.5%，與文獻報道基底細胞樣乳腺癌發(fā)生率10%～17%[9]是符合的。本組實驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)認證了基底細胞樣乳腺癌的發(fā)生率的統(tǒng)計學(xué)意義。

基底細胞樣乳腺癌因其具有特殊的生物學(xué)行為和不良的臨床預(yù)后，已被列為一個單獨的亞型，在臨床及組織學(xué)分級一致的情況下，基底細胞樣乳腺癌的臨床緩解期和總生存期比其它乳腺癌要短，易早期復(fù)發(fā)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，有研究表明[10]，基底細胞樣乳腺癌惡性度高，還具有特殊的轉(zhuǎn)移途徑，易轉(zhuǎn)移到腦及內(nèi)臟器官，而不是骨轉(zhuǎn)移。本次實驗結(jié)果中，16例基底細胞樣乳腺癌病人隨訪到3例復(fù)發(fā)，3例轉(zhuǎn)移，有2例轉(zhuǎn)移到肝臟及肺，有1例轉(zhuǎn)移至骨，這一結(jié)果對其轉(zhuǎn)移的特殊途徑不能完全一致，還需更多的研究去論證，復(fù)發(fā)的周期小于3年的病例達到18.75%，這與非基底細胞樣乳腺癌3年內(nèi)復(fù)發(fā)偶見形成鮮明對比，這一結(jié)果更提醒我們加強日常工作中對其進行進一步的篩查。

P53[11]作為轉(zhuǎn)錄因子，可以保持基因的穩(wěn)定性，該基因突變是評估乳腺癌預(yù)后的重要因素。Ki67抗原的高表達反映了腫瘤細胞的增殖活性，作為獨立指標(biāo)在判斷預(yù)后趨勢方面是有意義的，P53基因突變及Ki67在基底細胞樣乳腺癌中的高表達，提示了基底細胞樣乳腺癌的預(yù)后不良，具有高侵襲性的特點，從而認定其早期發(fā)生轉(zhuǎn)移是可能的。

在治療中，分子分型對治療方案的選擇提供更重要的參考價值，基底細胞樣乳腺癌對激素及三苯氧胺不敏感，治療手段單一，核心藥物是蒽環(huán)類，含有表阿霉素+環(huán)磷酰胺的化療方案[12]，可能有較高的無病生存時間，但目前對基底細胞樣乳腺癌治療敏感的化療藥物仍無明確報道，更多的是靶向治療的研究。目前在臨床病理診斷中，對基底細胞樣乳腺癌我們已經(jīng)開始在組織學(xué)分型之后，明確進行標(biāo)注，但是，個體化治療的效果還不盡如人意，對于與激素息息相關(guān)的乳腺癌，抗體卻表現(xiàn)為三陰性，我們?nèi)匀黄诖龑准毎麡尤橄侔┡c激素的必然聯(lián)系進行研究，尋找更有效的治療方法。

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[12] 何偉麗，王寧霞.乳腺癌分子分型及其臨床意義[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志，2012，8（5）：550-552.

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128例乳腺癌中，發(fā)生基底細胞樣乳腺癌16例，占乳腺癌總數(shù)比例12.5%，與文獻報道基底細胞樣乳腺癌發(fā)生率10%～17%[9]是符合的。本組實驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)認證了基底細胞樣乳腺癌的發(fā)生率的統(tǒng)計學(xué)意義。

基底細胞樣乳腺癌因其具有特殊的生物學(xué)行為和不良的臨床預(yù)后，已被列為一個單獨的亞型，在臨床及組織學(xué)分級一致的情況下，基底細胞樣乳腺癌的臨床緩解期和總生存期比其它乳腺癌要短，易早期復(fù)發(fā)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，有研究表明[10]，基底細胞樣乳腺癌惡性度高，還具有特殊的轉(zhuǎn)移途徑，易轉(zhuǎn)移到腦及內(nèi)臟器官，而不是骨轉(zhuǎn)移。本次實驗結(jié)果中，16例基底細胞樣乳腺癌病人隨訪到3例復(fù)發(fā)，3例轉(zhuǎn)移，有2例轉(zhuǎn)移到肝臟及肺，有1例轉(zhuǎn)移至骨，這一結(jié)果對其轉(zhuǎn)移的特殊途徑不能完全一致，還需更多的研究去論證，復(fù)發(fā)的周期小于3年的病例達到18.75%，這與非基底細胞樣乳腺癌3年內(nèi)復(fù)發(fā)偶見形成鮮明對比，這一結(jié)果更提醒我們加強日常工作中對其進行進一步的篩查。

P53[11]作為轉(zhuǎn)錄因子，可以保持基因的穩(wěn)定性，該基因突變是評估乳腺癌預(yù)后的重要因素。Ki67抗原的高表達反映了腫瘤細胞的增殖活性，作為獨立指標(biāo)在判斷預(yù)后趨勢方面是有意義的，P53基因突變及Ki67在基底細胞樣乳腺癌中的高表達，提示了基底細胞樣乳腺癌的預(yù)后不良，具有高侵襲性的特點，從而認定其早期發(fā)生轉(zhuǎn)移是可能的。

在治療中，分子分型對治療方案的選擇提供更重要的參考價值，基底細胞樣乳腺癌對激素及三苯氧胺不敏感，治療手段單一，核心藥物是蒽環(huán)類，含有表阿霉素+環(huán)磷酰胺的化療方案[12]，可能有較高的無病生存時間，但目前對基底細胞樣乳腺癌治療敏感的化療藥物仍無明確報道，更多的是靶向治療的研究。目前在臨床病理診斷中，對基底細胞樣乳腺癌我們已經(jīng)開始在組織學(xué)分型之后，明確進行標(biāo)注，但是，個體化治療的效果還不盡如人意，對于與激素息息相關(guān)的乳腺癌，抗體卻表現(xiàn)為三陰性，我們?nèi)匀黄诖龑准毎麡尤橄侔┡c激素的必然聯(lián)系進行研究，尋找更有效的治療方法。

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