重組人腦利鈉肽佐治老年急性失代償期心力衰竭隨機對照研究

王 婧，張 遙，高珊珊

(1. 白求恩國際和平醫(yī)院，河北 石家莊 050000; 2. 石家莊機械化步兵學院門診部，河北 石家莊 050000)

急性失代償期心力衰竭(ADHF)是在原有不同基礎心臟病基礎上，由不同病理生理因素誘發(fā)出現(xiàn)的以心臟功能急性失代償為主要表現(xiàn)的癥候群，嚴重影響老年群體生活質量，并可危及生命。重組人腦利鈉肽(rhBNP) 是一種通過DNA 重組技術合成的與內源性腦利鈉肽有相同氨基酸序列和空間立體結構的生物制劑，研究表明，該藥物具有擴血管、利尿、抑制交感神經興奮等作用[1]。筆者近年來在常規(guī)治療老年ADHF 基礎上聯(lián)合應用rhBNP，并進行了隨機對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012 年5 月至2014 年2 月，收治老年ADHF 患者112 例，其中男55 例，女57 例，年齡60 ～74 歲，平均(64.6 ±5.4)歲。納入標準:年齡不小于60 歲，既往有心臟病史，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)的心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，左室射血分數(LVEF)＜40%。排除標準:肝腎功能異常、嚴重心瓣膜病、肥厚性心肌病、縮窄性心包炎、甲狀腺功能亢進、腎動脈狹窄、惡性腫瘤患者。診斷標準依據《中國急性心力衰竭診斷和治療指南》[2]和第7 版《內科學》[3]心衰標準。患者入院伴不同程度的呼吸困難、急促、心動過速、頸靜脈充盈、踝部水腫、心臟雜音。患者入組后按隨機數字表法分為治療組54 例和對照組58 例，兩組患者的一般資料比較見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方案

兩組患者入院后均予常規(guī)抗心衰治療，主要藥物有血管緊張素酶抑制劑或血管緊張素2 受體拮抗劑，正性肌力藥物或磷酸二酯酶抑制劑，血管擴張劑，β-受體阻滯劑、利尿劑等，輔之氧療。治療組在此基礎上加用rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033，規(guī)格為每支0.5 mg)，先以(1.5 ～2)μg/kg負荷劑量3 min 內靜脈注射，隨后以0.007 5 μg/(kg·min)連續(xù)靜脈泵入72 h。抗心衰治療期間監(jiān)測血尿生化與肝腎功能，不良反應與并發(fā)癥。

1.3 觀察指標

理化指標:用心臟彩超測定兩組患者入組前與治療72 h 后左室收縮末徑(LVSD)、LVEF;用免疫比濁法測定C 反應蛋白(CRP)含量;每日記錄24 h 尿量。死亡者用末次監(jiān)測數據代替。

臨床療效[4]:治療7 d 后判定療效，顯效為胸痛、呼吸困難、水腫消失，心率正常，心功能改善2 級以上;有效為癥狀、體征緩解，心功能改善1 級;無效為癥狀、體征無改善或心功能改善不足1 級或惡化、甚至死亡。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

用Access 軟件建庫，并采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，定量指標比較采用u 檢驗，構成比數據的比較采用χ2檢驗或fisher 精確概率法，臨床療效構成比較采用Wilcoxon-W 秩和檢驗，α 取雙側檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 理化指標

治療72 h 后，兩組患者心功能明顯改善，尿量增加，但治療組與對照組分別有1 例(1.85%)、2 例(3.45%)死于終末心衰。治療組治療后LVSD 低于對照組，而LVEF 高于對照組，提示治療組心功能改善情況優(yōu)于對照組。治療組24 h 尿量明顯多于對照組，而CRP 水平則低于對照組，兩者差異均有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。見表2。

2.2 臨床療效

治療7 d 后，兩組呼吸困難、頸靜脈充盈、水腫等均不同程度改善，治療組顯效率與總體有效率均高于對照組，且顯效率差異有統(tǒng)計學意義(fisher 單側檢驗P=0.041 ＜0.05)。見表3。

2.3 藥品不良反應

治療組有4 例出現(xiàn)體位性低血壓，7 例主訴頭痛，1 例主訴腹痛;2 例轉氨酶輕度升高，血鉀明顯升高1 例。對照組出現(xiàn)低血壓3 例，主訴頭痛8 例;1 例轉氨酶輕度升高，血鉀升高2 例，血鉀升高者予葡萄糖酸鈣靜脈滴注后好轉。兩組不良反應發(fā)生率(27.78%比24.14%)比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.052，P =0.819)。

表2 兩組患者治療72 h 后心功能等理化指標對比(± s)

表2 兩組患者治療72 h 后心功能等理化指標對比(± s)

指標LVSD(mm)u 值P 值0.347 2.705 0.729 0.008治療階段治療前72 h 后u 值P治療前72 h 后u 值P治療前72 h 后u 值P治療前72 h 后u 值P治療組(n=54)48.8±6.0 43.2±5.1 5.226＜0.01 38.1±4.3 49.4±5.2 12.306＜0.01 20.5±8.8 13.7±5.4 4.840＜0.01 1 262.5±92.5 1 816.4±120.5 26.794＜0.01對照組(n=58)49.2±6.2 45.8±4.9 3.277 0.01 38.5±4.5 46.0±4.8 8.681＜0.01 21.3±7.2 18.0±6.2 2.645＜0.01 1 232.7±86.4 1 632.1±102.8 22.651＜0.01- -- -LVEF(%)0.481 3.588 0.631＜0.01----CRP(mg/L)0.524 3.921 0.601＜0.01----24 h 尿量(mL)1.759 8.677 0.081＜0.01----

表3 兩組患者治療7 d 后臨床療效對比[例(%)]

3 討論

ADHF 是慢性心衰的急性發(fā)作，心肌細胞胞質內鈣離子濃度增加引起心肌細胞大量死亡，此時處于代償期的心功能短時間急劇惡化，體循環(huán)和肺循環(huán)的容量與壓力負荷突然升高，患者突然表現(xiàn)為血壓上升，呼吸困難并呼吸頻率、心率增加、肢體水腫等臨床特征。在心衰的水腫期，細菌脂多糖或內毒素從胃腸道漏出，觸發(fā)免疫炎性反應，可加重心肌損害與心衰過程[5]。研究證實，RAAS 內分泌系統(tǒng)長期過度激活是ADHF 發(fā)作的重要原因[6]，RAAS 的異常激活，很容易出現(xiàn)腎小球血管內皮細胞損傷和腎小球濾過率下降，導致腎功能損害。臨床常規(guī)強心、利尿、擴血管、降壓等療法雖可明顯降低心臟灌注壓和增加心輸出量，有效糾正血流動力學紊亂，但對過度激活的RAAS 系統(tǒng)無抑制作用，甚至還可能進一步激活神經內分泌系統(tǒng)[7]。

內源性腦利鈉肽是由心室壁肌細胞等合成分泌的多肽類心臟激素，具有利尿、降壓、抑制血管緊張素Ⅱ分泌等多種生物學功效，是RAAS 系統(tǒng)的天然阻滯激素[8]。在心衰發(fā)生過程中腦利鈉肽(BNP)合成及分泌的增加，拮抗RAAS 引發(fā)的縮血管和體液潴留。rhBNP 是通過DNA 重組技術合成的與內源性BNP 有相同氨基酸序列和空間立體結構的生物制劑，rhBNP 抗心衰的作用:1)直接抑制RAAS 系統(tǒng)，擴張腎小球入球小動脈，收縮出球小動脈，增加腎小球濾過率，增強水鈉排泄，減輕心臟前負荷。梁超等[9]研究重組人腦利鈉肽對慢性心衰患者早期腎功能損害的治療效果，結果治療組尿微量蛋白、腎小球濾過率等指標均優(yōu)于對照組，rhBNP 能有效保護腎功能，延緩慢性心衰的病程。2)通過增加激活鳥苷酸環(huán)化酶而使環(huán)磷酸鳥苷(CGMP)濃度增加，CGMP 作為第二信使能強有力地擴張容量血管，尤其是能明顯擴張冠狀動脈，改善心肌的微循環(huán)，減輕心臟后負荷[10]。Wang 等[11]通過rhBNP治療急性心衰失代償合并肺癌療效的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，7 d 后rhBNP 組較對照組肺動脈楔壓、中心靜脈壓均降低，心衰癥狀與下肢水腫明顯改善。3)rhBNP 能拮抗內皮素過度分泌引起的心肌細胞纖維化和炎性因子的表達，預防心室病理性重構[12]。

本研究治療72 h 后，治療組心臟收縮與射血功能改善程度優(yōu)于對照組，同時治療組24 h 尿量較對照組增加，說明rhBNP 有輔助利尿作用，能減輕患者心臟前負荷。CRP 是反應系統(tǒng)炎性標志物，在心衰、心肌梗死患者中表達水平明顯增高，研究中治療組治療72 h 后CRP 指標明顯低于對照組，也進一步印證rhBNP 的輔助抗炎作用。結合上述作用機制，治療組顯效率、總有效率分別較對照組提高了18.13%，6.51%。rhBNP 的主要不良反應體現(xiàn)在低血壓，頭痛、血鉀升高，這與擴血管和利尿機制相關，臨床綜合用藥過程中要注意監(jiān)測患者的血壓及電解質水平，防止不良事件發(fā)生。

本研究結果顯示，在對ADHF 患者行常規(guī)抗心衰治療基礎上聯(lián)合應用rhBNP，可有效改善心功能，提高臨床療效，同時能減輕腎功能損害，臨床安全性較高，藥品不良反應方面主要需警惕高血鉀的出現(xiàn)。

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