吳淑坤，黃團(tuán)新

聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林抗丙肝病毒治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)44例

吳淑坤，黃團(tuán)新

丙型肝炎病毒；聚乙二醇干擾素α-2a；利巴韋林；嚴(yán)重不良反應(yīng)

慢性丙型肝炎病毒(hepatitis c virus，HCV)感染呈世界性流行趨勢(shì)，干擾素α聯(lián)合利巴韋林是目前抗HCV 治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。相當(dāng)多的患者因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致依從性降低，治療方案調(diào)整，甚至中斷。為了尋找有效的解決方法，筆者將2009-01至2013-01我科44例慢性HCV感染者在聚乙二醇干擾素α-2a(peginterferon alfa-2α, pegIFNα-2a),+利巴韋林抗病毒治療中因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止或更換治療方案現(xiàn)做回顧性分析。

1 臨床資料

1.1 一般資料 44例均為使用pegIFNα-2a聯(lián)合利巴韋林抗HCV治療的住院患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)及傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)于2004年頒布的《丙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除并存其他肝炎、肝移植或HIV感染患者[1]。其中男18例，女26例，平均(50.4±14.1)歲，50歲以上的27例。42例既往有輸血史；慢性丙型肝炎26例，丙肝肝硬化代償期患者18例，平均HCV含量8.57×106U/ml，病毒基因型1型35例，1b/2a型3例，2a型5例，3a型1例。

1.2 方法 所有患者起始給予pegIFNα-2a(180或135μg皮下注射, 1 次/周)+利巴韋林(根據(jù)體重給予900～1200 mg/d,分次口服)。根據(jù)指南要求，于治療前，治療后4 周、12周、24周, 治療結(jié)束時(shí), 治療結(jié)束后12 周及24 周觀察和復(fù)查血常規(guī)、肝功能、甲狀腺功能、肝病自身抗體、HCVRNA、胸片、心電圖、眼底檢查、肝膽脾彩超、精神狀態(tài)定期評(píng)估等指標(biāo)(所有檢測(cè)指標(biāo)均在醫(yī)院檢驗(yàn)科、特檢科完成，精神狀態(tài)評(píng)估請(qǐng)醫(yī)院心理咨詢師進(jìn)行，眼底檢查則請(qǐng)醫(yī)院眼科專家協(xié)助進(jìn)行)。

1.3 結(jié)果

1.3.1 丙肝病毒含量檢測(cè) 44例中，1個(gè)月檢測(cè)丙肝病毒低于檢測(cè)線的有26例，2個(gè)月病毒含量低于檢測(cè)線的有10例，3個(gè)月病毒含量低于檢測(cè)線的8例，均未按起始劑量完成基因型所要求的常規(guī)抗病毒療程。

1.3.2 不良反應(yīng) 44例在治療過程中除常見的流感樣癥狀、乏力、納差等不良反應(yīng)外，還發(fā)生如下導(dǎo)致治療方案調(diào)整或停藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)：(1)焦慮、躁狂及心境障礙等精神疾患；(2)甲狀腺疾患(甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退、甲狀腺癌)；(3)肺部癥狀或病變(肺結(jié)節(jié)、肺結(jié)核活動(dòng)、肺結(jié)核和肺結(jié)節(jié)并存、肺部感染、肺纖維化、劇烈咳嗽、呼吸困難)；(4)心臟系統(tǒng)疾患(高血壓、心律失常、心肌病變)；(5)肝病進(jìn)展(2例發(fā)展為肝硬化失代償伴有粒細(xì)胞缺乏，1例出現(xiàn)自身免疫肝炎)；(6)慢性腹瀉(結(jié)腸炎、腸結(jié)核、伴有輕度胰腺炎)；(7)皮膚病變(皮膚瘙癢、斑禿、濕疹、皮炎、皮膚感染、皮膚瘙癢+皮炎+手癬混合存在)；(8)血液系統(tǒng)疾患(粒細(xì)胞缺乏，溶血性貧血，血小板減少及這幾種不良反應(yīng)并存)，以及視網(wǎng)膜病變，低血糖，肌痛，動(dòng)脈血管斑塊形成等其他不良事件。其中大多數(shù)患者上述多種不良反應(yīng)并存。具體嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及發(fā)生時(shí)間見表1。

1.3.3 患者一般情況與嚴(yán)重不良反應(yīng)間的相關(guān)分析 上述發(fā)生的嚴(yán)重不良事件中，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率最高，其次是皮膚病變、甲狀腺相關(guān)疾患及肺部癥狀或疾患，后二者不良反應(yīng)也大多并存血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。分析患者一般情況與這幾種主要不良反應(yīng)發(fā)生的相互關(guān)系，結(jié)果顯示性別對(duì)藥物引起的常見嚴(yán)重不良反應(yīng)無明顯差別；年齡和丙肝病毒感染狀態(tài)對(duì)甲狀腺、皮膚和肺部的不良反應(yīng)無明顯差別，肝硬化代償期患者和50歲以上年齡患者更易發(fā)生貧血和血小板減少,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；非1型患者發(fā)生甲狀腺疾患概率較1型大，病毒基因1型更易出現(xiàn)肺部病變，但病例數(shù)太少，還需進(jìn)一步研究，具體見表2。

表1 干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療HCV患者停藥或更換治療方案涉及的嚴(yán)重不良事件、例數(shù)及發(fā)生時(shí)間

表2 干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療HCV患者一般情況與常見嚴(yán)重不良反應(yīng)間的相關(guān)性

注：①χ2=22.76，P=0.000；②χ2=8.57，P=0.003；③χ2=4.52，P=0.034;④χ2=10.39，P=0.001;⑤χ2=8.82，P=0.003

2 討 論

慢性丙型肝炎病毒感染是世界性衛(wèi)生問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球HCV的感染率約為3%，每年1.3億～1.7億慢性丙肝患者有發(fā)展成嚴(yán)重肝臟疾病的危險(xiǎn)[2]。干擾素α聯(lián)合利巴韋林是目前標(biāo)準(zhǔn)抗HCV方案，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率最高可達(dá)80%以上，如配合口服蛋白酶抑制藥，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可能達(dá)90%。但抗病毒藥物不良反應(yīng)直接影響患者依從性。臨床試驗(yàn)中，10%～15%因不能耐受藥物不良反應(yīng)而停藥，32%～42%患者抗病毒藥物劑量降低，但劑量降至某一程度可降低持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，如利巴韋林累計(jì)降低劑量低于總量60%，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為34%；臨床實(shí)踐中，這不良反應(yīng)發(fā)生比例更高[3]。pegIFNα-2a和利巴韋林抗HCV治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)涉及多個(gè)器官，如神經(jīng)、眼、甲狀腺、皮膚、肺、心臟、肝、胰腺、胃腸道和血液系統(tǒng)[3-5]。其中，20%～30%患者可出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀或以前存在的精神癥狀加重，失眠、抑郁等精神癥狀多見[6]，對(duì)癥治療后一般可耐受繼續(xù)治療，未穩(wěn)定的精神神經(jīng)疾患為pegIFNα治療禁忌，精神疾患穩(wěn)定期患者在精神心理醫(yī)師及家人、社會(huì)多方面的支持和配合下，抗HCV的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率和非精神疾患患者無明顯差異，但治療中如出現(xiàn)上述精神癥狀，對(duì)癥治療后不能緩解者需停藥觀察[6]。本組4例因?yàn)榫癜Y狀停藥的患者中2例家庭離異，1例因經(jīng)濟(jì)困難不能承受昂貴的治療費(fèi)用，且治療過程中出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，病毒下降不理想而停止治療，另一位則是隱瞞精神病史導(dǎo)致抗HCV治療中病情復(fù)發(fā)，停藥后給予SSRI抑制藥治療，病情穩(wěn)定。

甲狀腺功能異常是干擾素最常見的內(nèi)分泌不良反應(yīng)，甲狀腺功能亢進(jìn)和減退均可發(fā)生。機(jī)制較復(fù)雜，HCV感染本身也是這類自身免疫疾患的危險(xiǎn)因素。抗HCV治療中，pegIFNα-2a引起甲狀腺功能異常率1%～6%，甲狀腺功能減退發(fā)生率3%～4%，女性和既往有甲狀腺疾患的家族史的患者更易發(fā)生，甲狀腺自身抗體出現(xiàn)可預(yù)測(cè)慢性甲狀腺疾患的發(fā)生，治療結(jié)束時(shí)甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體共同存在是患者以后出現(xiàn)甲狀腺功能不全的預(yù)見性因素(有些是干擾素停藥多年以后或出現(xiàn)亞臨床類型)。典型的甲狀腺功能亢進(jìn)需立即停止抗HCV治療，并請(qǐng)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)助治療[4，7]。本組6例發(fā)生甲狀腺疾患時(shí)間都接近抗HCV療程結(jié)束時(shí)，除1例因甲狀腺癌停藥外，其余的都在內(nèi)分泌醫(yī)師配合下調(diào)整治療方案并完成療程。

血液系統(tǒng)不良反應(yīng)在pegIFNα-2a+利巴韋林治療中最常見，也是導(dǎo)致停藥的最常見原因，表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少或缺乏、溶血性貧血以及血小板缺乏、出血等。白細(xì)胞降低概率為22.2%～27%，粒細(xì)胞缺乏見于3%～6%，嚴(yán)重血小板低下概率僅1%，嚴(yán)重的出血等不常見[8,10]。血小板減少的發(fā)生常因脾功能亢進(jìn)和(或)pegIFNα-2a引起的骨髓抑制。然而，特發(fā)性血小板減少是IFN為基礎(chǔ)治療的罕見并發(fā)癥，IFN治療開始后，血小板迅速降至極低水平(<25 G/L)，應(yīng)該立即停止抗HCV治療，并請(qǐng)血液科專家會(huì)診；自身免疫性溶血性貧血也可見于pegIFNα-2a和利巴韋林治療患者，很難與利巴韋林引起的溶血鑒別，如一旦懷疑，需立即停止治療。本組病例血液系統(tǒng)不良反應(yīng)最常見，成為停藥或調(diào)整方案的主要原因，可能與這些患者丙肝感染大多因90年代輸血而致，治療時(shí)大部分患者已發(fā)展為肝硬化并脾功能亢進(jìn)，抗HCV治療易加重其血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，必要時(shí)作骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查以判斷血液系統(tǒng)疾患可能原因，及時(shí)給予對(duì)癥治療，嚴(yán)重者暫時(shí)停藥觀察可好轉(zhuǎn)。

pegIFNα-2a的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率13%～87%，與利巴韋林合用則有28%。脫發(fā)、皮膚瘙癢、皮膚干燥和注射部分紅腫等十分常見。皮膚干燥癥見于2/3患者，冷天多見，表現(xiàn)劇烈瘙癢，脫發(fā)見于1/3患者，女性多見。而銀屑病、蕁麻疹、痤瘡、光敏感、皮炎、癤病、顏面和外周水腫、甲異常等見于1%患者，嚴(yán)重皮膚病變?nèi)绫砥乃浪山狻tevens-Johnson綜合癥、多形性紅斑，以及注射部位皮膚壞死少見，表皮肉狀瘤、表皮大皰病、口干燥病、皮膚苔蘚樣變和遲發(fā)型皮膚卟啉病罕見[8，10]。丙肝病毒感染本身可導(dǎo)致扁平苔癬、遲發(fā)型皮膚卟啉病和冷球蛋白血癥導(dǎo)致的血管炎，干擾素治療后隨著病毒清除可改善癥狀[9]。皮膚病變不是干擾素治療的絕對(duì)禁忌。本組觀察病例中皮膚病變達(dá)14人次，主要表現(xiàn)為瘙癢、皮炎、皮癬等，老年患者冬季多發(fā)。一般單純瘙癢、脫發(fā)等皮膚病變很少導(dǎo)致停藥，如并存粒細(xì)胞減少、焦慮等不良反應(yīng)會(huì)使患者依從性降低而不能耐受治療。

至于pegIFNα-2a和利巴韋林引起肺部不良反應(yīng)，可能與其直接肺毒性和免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎、肺結(jié)節(jié)和肺肉樣瘤病等。pegIFNα-2a單用，間質(zhì)性肺炎概率為60.0%；聯(lián)合利巴韋林，發(fā)生間質(zhì)性肺炎概率為40%，并且在發(fā)生間質(zhì)性肺炎時(shí)間上有所差異[11]。干咳最常見的原因可能是利巴韋林所致[13]，大部分患者可以耐受；另IFN治療可引起不可逆的肺動(dòng)脈高壓，加重慢性阻塞性肺部疾患癥狀，停止干擾素及對(duì)癥治療，大部分患者可恢復(fù)。有些患者出現(xiàn)呼吸困難則可能是并存貧血、甲狀腺機(jī)能減退或特異的心臟或肺疾患。本組病例肺部疾患發(fā)生次數(shù)12人次，主要表現(xiàn)為肺部感染、肺結(jié)節(jié)、肺結(jié)核、肺纖維化以及劇烈咳嗽和呼吸困難等，可能與并存粒細(xì)胞水平低下有關(guān)，調(diào)低pegIFNα-2a和利巴韋林劑量后好轉(zhuǎn)。

到目前為止，心肌病變罕見，卻是pegIFNα-2a潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，原因不明。有21例心肌病變被報(bào)道，其中死亡2例[12]。但未見pegIFNα-2a直接影響心臟或嚴(yán)重心律失常報(bào)道。本組病例中pegIFNα-2a和利巴韋林引起的心血管疾患3例，表現(xiàn)為高血壓、心律失常和心肌病變伴有粒細(xì)胞低下，經(jīng)暫時(shí)停藥，心血管醫(yī)師指導(dǎo)治療后，病情穩(wěn)定，重新抗HCV治療，順利完成抗HCV療程。故治療前需先評(píng)估有無心血管疾患發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，治療過程中定期復(fù)查血壓、心電圖、心臟彩超、心肌酶譜等指標(biāo)，必要時(shí)停藥觀察或調(diào)整治療方案。

治療過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉，以及出血性或缺血性腸炎等并發(fā)癥，停藥后一般會(huì)恢復(fù)；明顯轉(zhuǎn)氨酶升高的人不足1%，需注意肝炎活動(dòng)致失代償或自身免疫性肝炎發(fā)生，常有潛在的生命威脅，需立即停用pegIFNα-2a[12，13]。本研究有2例出現(xiàn)肝硬化失代償，1例進(jìn)展到肝硬化并自身免疫肝炎，可能與干擾素自身致免疫現(xiàn)象有關(guān)，亦可能因過頻使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子引起脾臟代償增大，加重代償期肝硬化門脈高壓和血栓形成而引起。

pegIFNα-2a還可引起視網(wǎng)膜病變?nèi)绯鲅桶邏K，嚴(yán)重者可致盲，特別并存糖尿病和高血壓的患者[8,12]。故治療前和治療中需定期眼底檢查，視力改變需重新評(píng)估，必要時(shí)停藥觀察。

故此，pegIFNα-2a和利巴韋林抗HCV治療過程中雖可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案或必要時(shí)停藥后，大多數(shù)不良反應(yīng)可減輕或消失，極少數(shù)發(fā)展到嚴(yán)重不良反應(yīng)影響抗病毒治療或帶來不可逆的損害。治療前及治療過程中，定期觀察和隨訪患者，定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，盡早對(duì)癥治療，爭(zhēng)取多學(xué)科配合，可盡可能避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，從而提高患者依從性，完成抗病毒療程以提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，減慢疾病進(jìn)程，減少肝硬化或肝癌的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。

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(2014-06-10收稿 2014-07-20修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

吳淑坤，博士，副主任醫(yī)師,E-mail：stonewu@sohu.com

430061，武警湖北總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)三科

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