格列衛合成工藝研究

陳鵬 鄭彥慧 吳彥資

格列衛合成工藝研究

陳鵬 鄭彥慧 吳彥資

目的探索格列衛合成新路線。方法以2-氨基-4-硝基甲苯為原料, 經加成、環化、還原、縮合、成鹽等步驟合成格列衛。結果該路線摩爾總收率26.9%, 產品相對含量99.8%。結論該方法提高了合成收率, 降低了成本, 是一條工業化的合成路線。

格列衛；合成；高收率

格列衛, 有效成分為甲磺酸伊馬替尼, 一種酪氨酸激酶抑制劑, 見效快、副作用小, 為抗擊慢性骨髓白血病和腸道基質瘤的藥物［1,2］。

1 合成路線的選擇

路線1從6-甲基-3-硝基苯胺, 先后與單氰胺、3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮環合得嘧啶環, 將硝基還原成氨基, 再與4-(4-甲基哌嗪基)苯甲酸反應, 得伊馬替尼。加入甲磺酸, 得甲磺酸伊馬替尼。路線2從4-甲基-3-硝基苯胺, 依次與對氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪縮合,將硝基還原成氨基, 與單氰胺反應生成胍, 再與3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮環合, 得伊馬替尼。路線3先合成4-(3-吡啶基)-2-氨基-嘧啶和4-［(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-苯甲酰胺(2-溴-4-甲基苯基)］苯甲酰胺,二者發生偶聯反應, 得伊馬替尼。路線1中硝酸胍有爆炸風險。路線2較長。路線3收率低。所以, 對影響因素進行優化,完成了格列衛的合成。見圖1。

圖1 3種合成路線

2 試驗部分

①將20 g 2-氨基-4-硝基甲苯溶于20 ml乙醇, 冰水浴下緩慢滴9.1 ml 65%硝酸, 再滴16.7 g 50%單氰胺水溶液, 加熱回流2 h后冷卻至0℃, 過濾, 用乙醇:乙酸乙酯=1:1的溶液洗濾餅2次, 干燥得2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸鹽29.7 g。②將3-(N, N-二甲基氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮10.56 g溶于200 ml異丙醇, 加上步產物16 g, 攪拌, 加氫氧化鈉加熱12 h, 冷卻至0℃, 過濾, 異丙醇洗濾餅,再用甲醇洗3次, 干燥得N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺10.87 g。③在反應瓶將上步產物10 g溶于100 ml甲醇, 加入80%水合肼25 g和三氯化鐵1 g, 加熱回流8 h, 冷卻過濾, 減壓蒸去溶劑, 加水, 用乙酸乙酯萃取,干燥得N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺7.89 g。 ④將20g對氯甲基苯甲睛溶于100 ml氯仿, 碘化鉀0.5 g, 加N-甲基哌嗪13.22 g的氯仿溶液50 ml, 攪拌5 h, 加100 mL水, 攪拌0.5 h, 靜置分層, 水相用50 ml氯仿萃取三次,合并有機相, 減壓濃縮, 加正己烷冷卻至0℃結晶過濾, 50℃真空干燥, 得4-(4-甲基哌嗪基)苯甲睛24.33 g。⑤在三口瓶中加入15 g上步產物, 100 ml甲醇, 10%氫氧化鈉溶液35 g,加熱回流10 h, 減壓蒸去甲醇, 冷卻至室溫, 用乙酸乙酯洗,水層冷卻至0℃, 用濃鹽酸調pH=l, 白色固體析出, 攪拌0.5 h, 過濾干燥得4-(4-甲基哌嗪基)苯甲酸鹽酸鹽17.9 g。⑥向反應瓶加入4-［(4-甲基-1-哌嗪基)甲基］苯甲酸二鹽酸鹽5.0 g, 三乙胺10 g, 氯仿50 mL, 滴SOC l22.2 g, 加熱至45℃反應3 h。冰浴冷卻至0℃, 加入③步產物3.47 g, 30℃反應3 h,加150 ml水, 滴10%氫氧化鈉溶液, 調pH 10~11, 室溫析晶,經過濾洗滌干燥得類白色粉末伊馬替尼5.6 g。⑦將伊馬替尼20 g懸浮于250 ml異丙醇中, 加熱回流, 滴加甲磺酸的異丙醇溶液4 g, 回流30 min冷卻至45℃, 經過濾洗滌干燥得甲磺酸伊馬替尼21.0 g。

3 小結

以2-氨基-4-硝基甲苯為起始原料, 通過加成、環化、還原、縮合、成鹽等步驟制備了甲磺酸伊馬替尼, 純度為99.8%、總收率為26.9%。此方法可用于工業化生產甲磺酸伊馬替尼。

［1］ 安鴻志, 林曉貞, 房佰俊.酪氨酸激酶抑制劑初始治療慢性粒細胞白血病的研究進展.中國藥房, 2011, 22(33):3148-3151.

［2］ 張曉鵬, 唐磊, 沈琳, 等.伊馬替尼治療胃腸間質瘤早期療效評價研究.中國實用外科雜志, 2008, 28(12):1058-1061.

050091 石家莊生產力促進中心(陳鵬)；石家莊財經職業學院(鄭彥慧 吳彥資)