眼底病變與缺血性腦白質病變關系的Meta分析

盧 琦，趙宇彤，郭宇菁，侯玉立

缺血性腦白質病變（WMLs）的影像學表現為側腦室旁或皮質下區CT彌漫性低密度病灶或MRI T2WI彌漫性高信號病灶，影像學術語稱為腦白質疏松（LA）［1］。既往卒中者，WMLs存在可增大其卒中再發及認知功能下降的風險［2，3］。眼底血管與腦內小血管有著共同的胚胎學、解剖學以及生理學基礎，使其成為直接觀察腦內小血管病變的窗口。目前，關于眼底病變與WMLs的關系研究結論存在一定差異。本研究搜索國內外眼底病變與 WMLs的相關研究，應用Meta分析原理和方法，探討眼底病變與WMLs的關系，為WMLs的病因學研究及疾病預防提供證據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 納入標準：研究對象為國內外公開發表的有關眼底病變與WMLs的病例對照研究，研究對象數量不限；每個研究參與者均進行了眼底照片（膠片或數字）的拍攝（單眼或雙眼）；對同一樣本人群的多篇報道，選擇信息提供最為詳細的作為研究對象。排除標準：未按照 WMLs組與非WMLs組進行分組文獻；個案報道和綜述類文獻；重復報道、質量較差及信息太少等無法利用的研究。

1.2 文獻檢索

1.2.1 資料來源和檢索策略 英文檢索詞為 “fundus”、“retinal vessel”、“white matter lesions”及“leukoaraiosis”；中文檢索詞為 “眼底”、“視網膜血管”、“腦白質病變”及“腦白質疏松”。全面檢索Pubmed（1966－2013）、Embase（1974－2013）、Ovid（1993—2013）、CBM（1978－2013）、CNKI（1979－2013）、VIP（1989－2013）和萬方（1978－2013）等中英文數據庫，檢索時間截止于2013年12月。檢索文獻為各數據庫收錄的全文或摘要，并追溯納入文獻的參考文獻以查找可能符合納入標準的文獻。

1.2.2 文獻篩選和數據提取 由兩位評價者按照上述檢索策略分別收集文獻并進行文獻篩選，通過閱讀題目和摘要排除明顯不相關的研究，再精讀全文進一步篩選符合納入標準的文獻，兩人之間的不一致通過協商解決。使用統一制定的資料提取表格相關數據。1.3 質量評價標準 從以下幾個方面對各獨立研究進行質量評估，以考察各個研究是否存在偏倚及其影響程度：試驗設計是否科學；研究對象的納入標準及其基本構成特征是否明確；處理因素及其方法是否準確；統計方法是否恰當；是否就本研究存在的偏倚進行了討論。以上5項，每滿足一項為1分，總分≥3分者，質量可靠。

1.4 統計學處理 應用CoChrane協作網提供的RevMan 5.2軟件。根據研究資料的數據類型確定效應量，病例對照研究的分類資料使用比值比（OR）和95%的可信區間表示效應量的大小。采用χ2檢驗和P值分析各研究間異質性，并根據I2評價異質性大小。若研究間不存在異質性（P ＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型；反之，分析其異質性來源，去除異質性；如異質性仍存在，采用隨機效應模型進行，Meta分析。顯著性水平設定為0.05，如≤0.05時，表示多個研究的合并統計量有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入研究特征 檢索到文獻1 482篇，按照納入和排除標準進一步篩選最終納入3篇文獻［4－6］，樣本量為1 903例，其中病例組309例，對照組1 594例，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究質量評價 檢索得到符合研究標準的3篇文獻均為病例對照研究［4－6］，病例組和對照組的研究對象都規定了納入、排除標準，具有良好的可比性；所有研究報道了組間人群性別和年齡等重要混雜因素的分析，并調整了這些因素；全部研究均報道暴露因素的測量采用盲法；分析過程中均納入所有研究對象。Kwa等［4］和晏麗蘋等［6］研究報道眼底照片的采集方式為雙眼，Wong等［5］研究報道眼底照片采集方式為單眼。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 WMLs組與非 WMLs組滲出、動靜脈交叉征的比較 有3篇文獻報告了眼底病變中選擇滲出、動靜脈交叉征為觀察指標［4－6］。各研究間無統計學異質性（滲出P＝0.78，I2＝0%，動靜脈交叉征P＝0.10，I2＝57%），故采用固定效用模型進行Meta分析。合并分析顯示：存在眼底滲出者患WMLs的危險性是無此暴露因素（滲出）者的2.5 2倍［OR＝2.5 2，9 5%CI（1.56，4.07），P＝0.000 2］（見圖1）；存在動靜脈交叉征者患WMLs的危險性是無此暴露因素（動靜脈交叉 征 ）者 的2.2 6倍 ［OR＝2.2 6，9 5%CI（1.70，3.00），P＜0.000 01］（見圖2）。

圖1 WMLs組與非WMLs組滲出情況的比較

圖2 WMLs組與非WMLs組動靜脈交叉征的比較

2.3.2 WMLs組與非WMLs組動脈狹窄的比較 有2篇文獻報告了眼底病變選擇動脈狹窄為觀察指標［4，5］，各 研 究 間 無 統 計 學 異 質 性 （P＝0.90，I2＝0%），故采用固定效用模型進行Meta分析。合并分析顯示：存在動脈狹窄者患WMLs的危險性是無此暴露因素（動脈狹窄）者的2.37倍［OR＝2.37，95%CI（1.70，3.28），P＜0.000 01］（見圖3）。

圖3 WMLs組與非WMLs組動脈狹窄的比較

2.3.3 WMLs組與非 WMLs組眼底出血、微動脈瘤的比較 有2篇文獻［5，6］報告了眼底病變中選擇眼底出血和微動脈瘤為觀察指標，其中眼底出血各研究間無統計學異質性（P＝0.39，I2＝0），故采用固定效用模型進行Meta分析；微動脈瘤各研究間存在統計學異質性（P＝0.006，I2＝87%），故采用隨機效用模型進行Meta分析。合并分析顯示：存在眼底出血者患WMLs的危險性是無此暴露因素（眼底出血）者的2.5 5倍 ［OR＝2.5 5，9 5%CI（1.5 1，4.3 0），P＝0.000 4］（見圖4）；微動脈瘤對 WMLs發生的影響無統計學意義［OR＝1.56，95%CI（0.36，6.72），P＝0.55］（見圖5）。

圖4 WMLs組與非WMLs組眼底出血的比較

圖5 WMLs組與非WMLs組微動脈瘤的比較

3 討 論

20世紀90年代，西方國家開始涌現大量有關眼底病變與心腦血管疾病的相關研究，大規模的基于人群的研究包括：動脈硬化危險因素社區研究（ARIC）、Rotterdam研究、心血管健康研究、Hoorn研究、BeaverDam眼病研究、Blue Mountains眼病研究等，盡管各研究結果間存在差別，但均表明眼底病變獨立于高血壓等傳統危險因素與腦卒中相關［7－12］，且研究表明同時存在WMLs和眼底病變的人卒中發生率是僅存在其中一種疾病者的18倍［11，12］。基于眼底血管與顱內小血管有著共同的胚胎學、解剖學以及生理學基礎，通過觀察眼底血管可能成為了解顱內小血管的窗口。

有關眼底病變與WMLs的研究數量有限，且各研究設計、研究人群及眼底病變觀察指標的選擇不盡相同。本次研究納入2篇國外文獻［4，5］及1篇國內文獻［6］，選取共有的眼底病變分別與 WMLs的關系進行Meta分析，得出以下結果：①視網膜病變：眼底出血［OR＝2.55，95%CI（1.51，4.30），P＝0.000 4］，滲 出［OR＝2.52，95%CI（1.56，4.07），P＝0.000 2］和微動脈瘤 ［OR＝1.56，95%CI（0.36，6.72），P＝0.5 5］。②視網膜血管改變，動靜脈交叉征［OR＝2.26，95%CI（1.70，3.00），P＜0.000 01］和動脈狹窄［OR＝2.37，95%CI（1.70，3.28），P＜0.000 01］。目 前 認 為WMLs的發病機制可能是腦小動脈硬化［13］、血腦屏障破壞［14，15］及基因突變［16］等。參照本研究結果，WMLs的發生可能與血腦屏障破壞或腦小動脈硬化有關。

本次Meta分析的不足：未控制混雜因素，所納入研究均為病例對照，其病因推斷能力不強；存在一定的選擇偏倚和信息偏倚，這對研究結果的可信性造成一定的影響；雖然進行了盡可能全面的檢索，但由于語種的局限可能漏掉一些文獻。

基于當前的證據，眼底病變增大了WMLs發生的風險，動靜脈交叉征、動脈狹窄、眼底出血及滲出均與WMLs的發生有關，微動脈瘤對 WMLs發生的影響無統計學意義。

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