從阿爾茨海默病治療現(xiàn)狀思考中藥單體的研究趨向

羅紅波，李 蕓，石向群

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種常見(jiàn)的老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該病隱匿起病，主要表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的記憶力下降和認(rèn)知功能障礙。流行病學(xué)調(diào)查顯示，AD患病率約占60歲以上老年人的10%左右，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1］。由于該病的發(fā)病機(jī)制至今仍未闡明，臨床上仍無(wú)針對(duì)性的治療方法。

在臨床中，傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)AD有較好的治療效果，為本病的治療研究提供了思路。中藥復(fù)方具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，而中藥單體可以使靶點(diǎn)更加明確，作用針對(duì)性特異性強(qiáng)，有利于探討其作用機(jī)制，提供更好的循證學(xué)依據(jù)。許多學(xué)者對(duì)中草藥的化學(xué)成分進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)了一些活性成分，它們對(duì)AD的治療有很大潛力。對(duì)于中藥單體治療阿爾茨海默病的研究方向，作者認(rèn)為有以下幾個(gè)方向可以考慮。

1 基于中醫(yī)理論指導(dǎo)的單體復(fù)方開(kāi)發(fā)

中醫(yī)目前將AD歸于“健忘”“呆癥”等范疇，認(rèn)為其病位在腦，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛當(dāng)以腎虛致衰之說(shuō)為最，腎標(biāo)實(shí)則多為氣、火、痰、瘀等病理產(chǎn)物堆積所致氣滯血瘀、元神失聰、痰阻清竅、神識(shí)迷蒙等［2－4］。故治療多以補(bǔ)腎填精，活血化瘀，調(diào)氣化痰等治法為主。因此可以在基于中醫(yī)理論指導(dǎo)的前提下，將中藥主要有效單體活性成分組合，相互配合使用，利用“君臣佐使”的用藥法則來(lái)組成單體復(fù)方制劑來(lái)進(jìn)行研究。

治法以補(bǔ)腎活血化痰為主，將補(bǔ)腎填精類(lèi)的中藥何首烏主要有效成分二苯乙烯苷為君藥，活血化瘀藥物川芎主要有效成分川芎嗪和化痰開(kāi)竅藥物遠(yuǎn)志中的主要有效成分遠(yuǎn)志皂苷為佐劑，三種成分組合成單體復(fù)方進(jìn)行試驗(yàn)觀察研究，這樣一方面可以更好的闡釋藥理的作用靶點(diǎn)，另一方面可以對(duì)藥效動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等分別進(jìn)行研究，也可以采用不同的藥物進(jìn)行比較研究。

2 加強(qiáng)中藥單體作用效果的實(shí)驗(yàn)機(jī)制研究

何首烏的主要成分有2，3，5，4－四羥基二苯乙烯－2－O－β－D葡萄糖苷（簡(jiǎn)稱(chēng)二苯乙烯苷，Tetrahydroxy Stilbene Glycoside，TSG）是其特有的主要生物活性成分，對(duì)二苯乙烯苷的研究表明其能夠明顯改善AD模型鼠的學(xué)習(xí)記憶、空間定向、工作記憶等行為學(xué)障礙，抑制AD老年斑沉積，減輕鈣超載，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激程度，減少細(xì)胞凋亡［5－8］。

血管性因素在AD的發(fā)病中起到重要作用。AD患者腦內(nèi)的微血管病理改變?cè)诤茉缫郧熬陀休^多報(bào)道。對(duì)AD患者進(jìn)行尸體解剖后發(fā)現(xiàn)，98%患者存在血管改變，其中31%伴發(fā)有各種梗死［9］。丹參是中醫(yī)臨床常用活血化瘀藥物，丹參素是其主要活性成分之一。丹參素可改善微循環(huán)、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制和解除血小板聚集等作用發(fā)揮改善認(rèn)知的功能［10］。

蕓香科植物吳茱萸的干燥近成熟果實(shí)中提取的吳茱萸堿 （Evodiamine）、姜黃屬中藥姜黃的塊莖中提取出來(lái)的姜黃素（Curcumin）淫羊藿中的有效成分淫羊藿苷（Icariin）、葛根中活性成分葛根素，雷公藤中的小分子單體活性成分雷公藤內(nèi)酯醇（triptolide）、肉蓯蓉中分離、純化的毛蕊花糖苷（verbasco－side）、人參的活性成分人參皂苷Rb1（Ginsenoside Rb1）等中藥單體成分均具有多種生理活性，在神經(jīng)系統(tǒng)中，通過(guò)不同的藥理途徑起到改善認(rèn)知、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和神經(jīng)保護(hù)的作用［11－18］。

3 探討抑制主要治療藥物副反應(yīng)的中藥單體成分

阿爾茨海默病發(fā)病患者腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致乙酰膽堿合成、儲(chǔ)存和釋放減少，以及患者腦內(nèi)谷氨酸功能亢進(jìn)，造成神經(jīng)元損傷。現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外臨床治療阿爾茨海默病，普遍使用膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑兩類(lèi)藥物；另外雌激素替代療法可用于絕經(jīng)期婦女，能延遲或減輕記憶力喪失的發(fā)生［19］。這些藥物在改善臨床癥狀方面有一定作用，但也存在著不良反應(yīng)多或療效不滿意等情況，比如膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊可產(chǎn)生腹瀉、惡心和失眠等癥狀，甚至出現(xiàn)產(chǎn)生易激怒和攻擊行為的精神行為異常［20］。谷氨酸受體拮抗劑“美金剛”用于治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆，用藥后部分患者也會(huì)出現(xiàn)幻覺(jué)、意識(shí)混沌、頭暈、頭痛和疲倦等不良反應(yīng)［21］。這些不良作用在一定程度上限制了它們的使用，因此有必要尋求新的方法來(lái)減輕這些藥物的副反應(yīng)。

查閱1979年—2013年CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、SpringerLink外文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)臨床運(yùn)用中藥單體抑制治療AD藥物副反應(yīng)的研究?jī)H有10余篇，說(shuō)明其從實(shí)驗(yàn)角度研究抑制藥物副反應(yīng)的中藥單體尚未引起人們的注意，有很大的研究潛力。

4 計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的中藥單體篩選

計(jì)算機(jī)藥理學(xué)是整合化學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)等數(shù)據(jù)，開(kāi)發(fā)計(jì)算模擬方法及建立模型預(yù)測(cè)藥理學(xué)性質(zhì)的一門(mén)交叉學(xué)科。利用已知信息，通過(guò)計(jì)算藥理學(xué)研究篩選中藥中的先導(dǎo)化合物，對(duì)中藥新藥研發(fā)是一條有效的新途徑。

一般來(lái)說(shuō)，中藥單體作用于機(jī)體不同途徑，靶點(diǎn)也就越多。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在中藥作用靶點(diǎn)研究中的應(yīng)用包括基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、基于配體的藥物設(shè)計(jì)、高通量虛擬篩選等技術(shù)，它利用分子對(duì)接方法、基于網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)、基于藥效團(tuán)模型進(jìn)行篩選。采用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)技術(shù)可以從中藥單體中快速篩選出AD關(guān)鍵治療靶酶的天然配體，為新型AD治療藥物的研發(fā)提供先導(dǎo)化合物，并有助于揭示藥物分子與AD關(guān)鍵靶酶相互作用的分子機(jī)制。

5 結(jié) 語(yǔ)

無(wú)論從天然藥物的開(kāi)發(fā)到提取中藥有效成分的研究都有很大進(jìn)展。既往新藥開(kāi)發(fā)基本是基于“一藥物、一靶點(diǎn)、一疾病”的理念，但隨后的實(shí)踐證明高特異性的單靶標(biāo)藥物臨床療效并不盡如人意。系統(tǒng)生物學(xué)研究表明人體內(nèi)各條信號(hào)傳導(dǎo)通路組成關(guān)系復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻斷其中一個(gè)點(diǎn)或者改變一條途徑都會(huì)引起后續(xù)的一系列瀑布效應(yīng)，或者引起其他通路反饋性激活或抑制，因此單一靶標(biāo)的阻斷是不夠的。針對(duì)單一靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的活性化合物，也存在著臨床療效不佳或不良作用多等問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)室和臨床研究表明“多組分、多靶標(biāo)”藥物療效均超過(guò)單一靶標(biāo)藥物療效總和。中藥單體藥效發(fā)揮的多系統(tǒng)性、多靶點(diǎn)性影響了單體深入研究及評(píng)價(jià)，但這也是它獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，有很大發(fā)展研究空間。

在尋找治療AD的有效單體藥物研究中，依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代中藥藥理研究成果和AD有關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)展，結(jié)合運(yùn)用最新理論成果和研究技術(shù)，選擇AD有關(guān)的病理環(huán)節(jié)，開(kāi)發(fā)出療效顯著的中藥單體制劑，將為防治老年癡呆藥物的開(kāi)發(fā)創(chuàng)造新的局面。

［1］ Querfurth HW，Laferla FM.Alzheimer’s disease［J］.N Engl J Med，2010，362（4）：329－344.

［2］ 王璞，王聿成，潘激揚(yáng).中醫(yī)對(duì)老年癡呆的認(rèn)識(shí)及治療方藥［J］.中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2012，2（4）：9－11.

［3］ 傅仁杰.老年呆病的診斷辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［J］.中醫(yī)雜志，1991，11（2）：56－57.

［4］ 于琦，崔蒙，李園白，等.中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2011，26（4）：788－791.

［5］ 羅紅波，楊期東，鮑娟，等.何首烏提取物二苯乙烯苷對(duì)Alzheimer病模型大鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬超微結(jié)構(gòu)的影響［J］.中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2008，17（5）：402－403.

［6］ Luo Hongbo，Yang Jinsheng，Shi Xiangqun，et al.Tetrahydroxy stilbene glucoside reduces the cognitive impairment and overexpression of amyloid precursor protein induced by Al exposure［J］.Neurosci Bull，2009，25（6）：391－ 396.

［7］ 羅紅波，楊金升，石向群，等.淀粉樣肽誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道蛋白表達(dá)變化及二苯乙烯苷干預(yù)效果［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（7）：654－657.

［8］ 羅紅波，石向群，楊金升，等.β－淀粉樣蛋白誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元自噬通路啟動(dòng)及二苯乙烯苷的干預(yù)影響［J］.中華神經(jīng)科雜志，2012，45（2）：96－101.

［9］ Kalaria RN.Cerebrovascular disease and mechanisms of cognitive impairment；evidence from clincopathological studies in human［J］.Stroke，2012，43（2）：2526－ 2534.

［10］ 舒菁菁，李菲，董雅芬，等.丹參素藥理作用及機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)實(shí)踐雜志，2012，（30）：4：266－268.

［11］ 鄧敏，鞠曉東，樊東升，等.毛蕊花苷對(duì) MPP＋誘導(dǎo)的SHSY5Y細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2008，24（10）：1297－1302.

［12］ Wang YK，Huang ZQ.Protective effects of icariin on human umbilical vein endothelial cell injury induced by H2O2in vitro［J］.Pharmacol Res，2005（52）：174－177.

［13］ 林龍飛，倪健.24種中藥單體對(duì)阿爾茨海默病的治療作用概述［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013（31）8：1647－1650.

［14］ 陳煒，趙光樹(shù)，于恩彥.葛根素對(duì)阿爾茨海默病的治療作用及機(jī)制初探［J］.中國(guó)中藥雜志，2006，31（5）：858－860.

［15］ 王運(yùn)良，韓冰.姜黃素對(duì)阿爾茨海默病的治療作用［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2008，11（11）：129－131.

［16］ 楊吉平，賴(lài)紅，呂永利，等.人參皂甙Rb1對(duì)阿爾茨海默病樣大鼠海馬結(jié)構(gòu)β－ 分泌酶和早老素－1表達(dá)的影響［J］.解剖學(xué)雜志，2009，32（6）：762－777.

［17］ 張智華，王秀蓮，劉松林.石菖蒲－遠(yuǎn)志藥對(duì)治療阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)研究述評(píng)［J］.湖北中醫(yī)雜志，2012，34（8）：32－34.

［18］ 包志軍.川芎嗪對(duì)谷氨酸損傷海馬神經(jīng)元保護(hù)作用的研究［J］.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，30（4）：422－425.

［19］ Shao H，Breitner JC，Whitmer RA，et al.Hormone therapy and Alzheimer disease dementia：New findings from the cache county study［J］.Neurology，2012，79（18）：1846－1852.

［20］ Mehta S，Chandersekhar K，Prasadrao G，et al.Safety and efficacy of donepezil hydro chloride in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease：Findings of an observational study［J］.Indian J Psychiatry，2012，54（4）：337－343.

［21］ Pmgawski MA，Wenk CL.The neuroharmacologicalhasis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer’s disease［J］.CNS Drug Reviews，2003，9（9）：275－308.